197206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmény előállítására
3 197206 4 A találmány tárgya eljárás dihidropiridineket és piridazo-diazepineket tartalmazó gyógyászati kombinációs készítmény előállítására. I A gyógyászati készítmény vérnyomáscsökkentő hatású. Az említett dihidropiridinek ismert kalcium antagonisták. Többek között kifejezett vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak és valamennyi súlyossági fokú magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók (lásd 2 117 571. számú NSZK-beli közrebocsátási iratot). Ezek a piridazodiazepinek ismert ACE-inhibitorok és aszerint magas vérnyomás kezelésére alkalmasak anélkül mutatnak vérnyomáscsökkentő hatást, hogy növelnék a szívfrekvenciát (lásd 3 317 290. számú NSZK-beli közrebocsátási iratot). Ismeretes a 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-észter-5-etil-észter (a következőkben nitrendipin) és a vérnyomáscsökkentő dihidropiridin, valamint az ACE-gátló captopril egyidejű alkalmazása magas vérnyomás ellen (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 7, 88-91. oldalak /1985/). Az ott leírt kísérletek azt mutatják, hogy a nitredipinnel és captoprillel kezelt paciensek mindkét hatóanyag egyidejű alkalmazására jobban reagáltak mint hogy ha nitrendipint illetve captoprilt egyedül alkalmaztak volna és ezeknek a kísérleteknek a sorén mindkét komponenst külön-külön a monoterépióban szükséges dózisban alkalmazták. Fennáll az igény arra, hogy egy olyan gyógyászati kombinációt állítsunk elő, melynek alkalmazáséval a vérnyomás csökkentését érhetjük el anélkül, hogy egyidejűleg a szivfrekvenciót növelnénk és amelyekben az egyes komponensek dózisát lényegesen csökkenthetjük, és igy a monoterápiában alkalmazott dózisokkal okozott mellékhatásokat is megszüntethetjük. A jelen találmány szerint megállapítottuk, hogy a találmány szerinti kombináció segítségével, azaz egy dihidropiridin és egy piridodiazepin egyidejű alkalmazásával a két komponens vérnyomáscsökkentő tulajdonságait nemcsak össze lehet adni, hanem meglepő módon potenciáim lehet, ezáltal a két komponens hatásos dózisát igy lényegesen csökkenteni lehet. Ez nem volt várható továbbá az sem volt előre látható, hogy egyidejűleg a hatás időtartamát is meg lehet hosszabbítani. A találmány szerint előállított vérnyomáscsökkentő kombináció a következő előnyökkel rendelkezik: a) lényegesen csökkenthető az alkalmazott hatóanyag mennyiség, b) a mellékhatásokat eliminálni lehet, illetve erősen csökkenteni lehet, c) a szivfrekvenciát nem befolyásoljuk, illetve kis mértékű csökkenő hatás tapasztalható, d) a hatásidőtartamot meg lehet hoszszabbitani, e) egy egyenletes hatást lehet elérni. A találmány szerint tehát olyan új gyógyászati készítményeket állítunk elő, melyek magas vérnyomás kezelésére alkalmasak és amelyek egy (I) általános képletű dihidropiridint tartalmaznak, ahol X jelentése nitrocsoport, R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző 1- -4 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben metoxicsoporttal lehet szubsztituálva, R3 metilcsoport -egy (II) általános képletű piridazodiazepin mellet1- - ahol R4 fenil-l-4-széatomos alkilcsoport, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, és R6, R7 és R8 hidrogénatom és a hatóanyagok vagy szabad bázis formában vagy hidrátjaik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik formájában fordulnak elő. A találmány szerint a komponensek aránya 1 -6 tömegrész dihidropiridin és 1-4 tömegrész piridazodiazepin. Előnyösen a napi dózis a kombinációból 5-20 mg dihidropiridin és 1-5 mg piridazodiazepin. Általában a naponta adagolandó összmennyiség a dihidropiridinből és a piridazodiazepinböl maximum 25 mg- Ha gyógyászatilag elfogadható sót vagy hidrátot alkalmazunk, akkor a fenti értékek megfelelően módosulnak. A találmány szerint tehát dihidropiridinből és piridazodiazepinböl álló gyógyászati készítményt állítunk elő, még pedig úgy, hogy egy dihidropiridinből és egy piridazodiazepinböl álló elegye t galénikus adagolási formává alakítunk és a kombinációt illetve a gyógyszerkészítményt betegségek kezelésére illetve megelőzésére használjuk mégpedig vérkeringési megbetegedések, különösen a magas vérnyomás megelőzésére és kezelésére valamint ezen betegségek következményeinek kezelésére és megelőzésére használjuk anélkül, hogy a szívfr jkvenciát növelnénk. A legmegfelelőbb képviselője a piridazodiazepineknek a 9(S)-[l-(S)-etoxi-karbonil-3- -fenil- propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l ,2-a][l,2]diazepin-l-(S)-karbonsav (ezután cilazapril). Célszerűen a nitrendipin szabad bázis formájában fordul elő, míg a cilazapril gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrát ja formájában alkalmazható. Rendszerint a cilazapril a megfelelő hidrátja illetve hidrobromidja formájában fordul elő a kombinációban. A találmány szerinti kombináció révén csekély hatóanyagdózissal szabályos és hoszszantertó vérnyomáscsökkentő hatást lehet elérni a szivfrekvencia növelése nélkül, miközben a gyógyszer jól viselhető és alacsony toxicitású. Az előnyös vérnyomáscsökkentő hatása a kombinációnak, amely az additiv hatáson túlmutató többlethatást mutat, az egyes komponensedhez képest a következő kísérletek révén mutatható be. Egy első kísérleti elrendezés szerint a 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
