197029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma(acil-amino)-benzamidok előállítására
9 197 029 10 lózt No. 45 mesh U.S. szitán bocsátjuk keresztül, majd alaposan elkeverj ük. Ezután a porral elkeverjük a poíivinil-pirrolidon oldatot, majd a keveréket No.14.mesh U.S. szitán bocsátjuk keresztül. A kapott szemcséket 50—60 “C-on szántjuk és No.18.mesh U.S. szitán bocsátjuk keresztül. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearát és a talkumot előzetesen No.60.mcsh U.S. szitán bocsátjuk keresztül, majd a fenti granulátumhoz adjuk. A keveréket alaposan elkeverjük, majd 150 mg súlyú tablettákat előállító berendezésben tablettává sajtoljuk. 28. példa 80 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő az alábbi alapanyagokból: 4 - [(/etil - amino/ - acetil) - aminoj - N - (alfa,alfa,2,6 - tetrametil - benzil) -benzamid szulfát 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, No. 45. mesh U. S. szitán bocsátjuk keresztül, és kemény zselatinkapszulákba töltjük 200 mg súlyú adagokban. 29. példa 225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúpokat készítünk az alábbi anyagokból: N-[4-(/(2,6-dimetil-reniI)amino/-karbonil)-fenil]-4-metil- 1-píperazin-acetamid 225 mg telített zsírsav gliceridek 2000 mg súlyra kiegészítő mennyiség Az aktív hatóanyagot No. 60. mesh U. S. szitán bocsátjuk keresztül, majd az előzetesen megolvasztott telített zsírsav gliceridekben szuszpendáljuk. A megolvasztáshoz a minimálisan szükséges melegítést alkalmazzuk. Az elegyet ezután kúp formába öntjük, amelynek névleges tartalma 2 g, és hagyjuk lehűlni. 30. példa 5 ml dózisban 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót készítünk az alábbi alapanyagokból: 4-[(/dimetil-amino-acetil)amino]-N-(2,6-dimetil-fenil)-benzamid etándioát 50 mg nátrium-karboxi-metilcellulóz 50 mg szirup 1,25 ml bcnzocsav oldat 0,10 ml fzesítőanyag 0-vszmezőanyag q.vkiegészítő tisztított víz 5 ml-ig. A hatóanyagot No. 45. mesh U. S. szitán bocsátjuk keresztül, majd a nátrium - karboxi - metil - cellulózzal és a sziruppal elegyítjük és sima pasztát készítünk. A benzoesavoldutot, az. ízcsftőanyagot és a színezőanyagot vízzel hígítjuk, és keverés közben a pasztához adjuk. A kívánt térfogathoz szükséges vizet elegyítjük a kapott keverékhez. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek görcsös rángatódzás betegség ellenes szerek nagy terápiás indexszel, és l osszú felezési idővel rendelkeznek, és fgy alkalmasak cmlősökbcni rángógörcsös megbetegedések Megelőzésére. Ezen túlmenően a találmány szerinti e (járással előállított rángógörcsös megbetegedés ellenes anyagok a szakirodalomban leírt benzamid típusú hatóanyagokkal ellentétben nem okoznak hacmolysist. A vegyületek hatásosnak bizonyultak maximális elektrosokk által kiváltott görcsös feszíőizom rohammal szemben és így alkalmasak áltaános tónusos rángás („grand mal”), cortikális góc, complex részleges (halántéklebeny epilepszia), egyszerű részleges (fokális motor), és poszt-traumás epilepszia kezelésére emberek esetében. Ezt a hatásukat elektrosokk által előidézett rángógörcs inhibiálásában kifejtett hatásuk alapján mulattuk ki az alábbiak szerint. Az elektrosokk által előidézett görcsös rángást inhibiáló hatást kimutató vizsgálatban (E. S) a vizsgált vegyületet akáciában szuszpendáltuk, és tápanyag útján adagoltuk minden egyes standard törzsből való Cox, albino, hím egérnek (18—24 g) a kívánt dózismennyiségben. A vegyület beadago lása után 30—180 perccel az egeret 0,1 másodper cig 50 mílliamperes elektrosokknak vetettük al?. szaruhártyán át bevezetett elektródok segítségével Az állatokat közvetlenül az. elektrosokk alkalmazása után megvizsgáltuk a clonusos, hajlítóizom tónu sós, vagy feszítőizom tónusos rángás szempontjából; illetve minden egyes vizsgált vegyület esetében az elhullás és az ED50 értéket is meghatároztuk olyan dózis esetén, amely közvetlenül az elektrosokk alkalmazása után az állatok felében inhibiálta a feszftőizom tónusos rángását. Összehasonlításként általában 18 miliiamper elektrosokk elegendő volt a kontroll állatok felénél feszítóizom görcsös rángás kialakulásához; és 50 miliiamper elektrosokk alkalmazásakor csaknem valamennyi kontroli állat (amely csak a hordozóanyagot kapta) elhullott. A vizsgálati eredmények, amelyeket az I. táblázatban foglaltunk össze, az EDJ0 értékeket tartalmazzák azon időtartamon belül, amelyen belül az adagolás után az optimális hatás kialakul. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
