197025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-benzoiloxi-pregnén-származékok előállítására
3 197 025 4 I. példa 5 - pregnén - 3ß,21 - did - 20 - on - 21 - benzoát 8>75 g (20mM) 20 - benzoilamino - 5,17 - pregnadién - 3ß,21 - diol-t 175 ml 90%-os ecetsavban szuszpendálunk és két órán át forraljuk, mialatt a rcakciőclegy kitisztul. Ezután az oldatot leluítjük, és keverés közben két liter 10%-os jeges konyhasóoldatba öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Szárítás után 9,11 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület és az 5 - pregnén - 3ß,21 - diói - 20 - on - 3 - acetát - 21 - benzoát keveréke. A nyersterméket szilikagél oszlopon 8:1:1 arányú benzol :etilacetát:aceton eleggyel kromatografáljuk. Az Rf = 0,9 körüli frakciók tartalmazzák az 5 - pregnén - 3ß,21 - diói - 20 - on - 3 - acetát - 21 - benzoátot, amely frakciók bcpárlásával 3,08 g (34%) kristályos terméket kapunk. Op.: 161-162 “C. Az Rf = 0,5 érték körül szedett frakciók bepárlásával 5,34 g (58%) kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, mely 180—181 °C-on olvad. (a]D= +55,9° (c=0,5, kloroformban) A példa kiindulási anyagául szolgáló 20 - benzoilamino - 5,17 - pregnadién - 3ß,21 - dióit például az alábbi módon állíthatjuk elő: a) lépés 17 - (2’ - fcnil - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4’ - ilidén) - 5 - androsztén - 3ß - ol - acetát. 40 ml száraz tetrahidrofuránhoz keverés közben, 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten, fél óra alatt 6,6 ml (60 mM) titán - tetraklorid 13 ml széntetrakloriddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután változatlan hőméisékleten 6,6 g (20 mM) dehidroepiandroszteron-acetát és 3,54 g (22 mM) 2 - fenil - 2 - oxazolin - 5 - on 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk mintegy 20 perc alatt, majd további 20 perc keverés után 10 ml piridint csepegtetünk be 1,5—2 óra alatt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 2 óra múlva 100 ml jéghideg 10%-os konyhasóoldattal elbontjuk. A terméket háromszor 60 ml diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános oldatot vízzel semlegesre mossuk, majd szántjuk és bepá roljuk. A kristályos maradékot (9,9 g) izopropiléterrel mossuk, és így 7,80 g cím szerinti terméket kapunk, mely Z/E izomerek keveréke és 182—185 °C-on olvad. Hozam: 82%. b) lépés 3ß - llidroxi - 20 - benzoilamino - 5,17 - pregnadién - 21 - sav - metil - észter 160 160 ml metanolban 1,2 g fémnátriumot feloldunk, majd keverés közben 12,44 g (26,3 mM) az a) lépés szerint előállított, 17 - (2’ - fenil - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4’ - ifidén) - 5 - androsztén - 3ß - ol - acetátot adgolunk az oldathoz. Az átmenetileg keletkező szuszpenzió néhány perc után feloldódik. A reakcióelegyet 40 percen át szobahőfokon keverjük, majd 400 ml jéghideg vízbe öntjük, a kivált anyagot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Szárítás után 12,0 g cím szerinti terméket kapunk, mely 138—140 °C-on olvad és Z/E izomerek keveréke. Hozam: 98%. Szilikagél oszlopon kloroform - etil - acélát 3:1 arányú eleggyel történő kromatografálás után az izomerek elválaszt hatók. Az E-izomcr (RF=0,49) 140—141 °C~on, a Z-izomer (RF=Ü,35) 246-247 °C-on olvad. c) lépés 20 - Benzoilamino - 5,17 - pregnadién - 3ß,21 - diói A b) lépés szerint előállított 5,97 g (12,8 mM) Iß - hidroxi - 20 - benzoilamino - 5,17 - pregnadién - 21 - sav - metil - észter 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén-atmoszférában, keverés közben, —10 °C-on 33,5 g (116 mM) nátrium - bisz(metoxi - etoxi) - alumínium - hidrid 70%-os toluolos oldatát csepegtetjük, melyet előzőleg 75 ml toluollal hígítunk. A reakció elején keletkező kiválás a későbbiek folyamán feloldódik. A reakcióelegyet —5 °C-on keverjük tovább, majd 1 óra múlva 24 ml etanol becsepegtetésével a reagens feleslegét elbontjuk. Az elegyet térfogatának harmadrészére betöményítjük, majd 300 ml 20%-os vizes kálium - nátrium - tartarát - oldattal felvesszük. A terméket négyszer 100 ml etil - acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 10%-os vizes konyhasóoldattal semlegesre mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot szűrőn 5 ml izopropil - éterrel mossuk, és így 5,0 g cím szerinti terméket kapunk, mely Z/E izomerek keveréke és 183—185 °C-on olvad. Hozam: 89%. 2. példa 5 - pregnén - 3ß,21 - diói - 20 - on - 3 - acetát - 21 - benzoát Az 1. példa szerint előállított 5 - pregnén - 3ß,21 - diói -20-011-21 - benzoát 2 g-jál (4,5 mM) 15 ml vízmentes benzol, 1,2 ml piridin és 0,94 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk, és az oldatot 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 30 ml benzollal hígítjuk, telített konyhasóoldattal, 5%-os vizes sósavval, majd újra telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 1,7 g (82%) cím szerinti terméket kapunk, mely 161—162 °C-on olvad. [a]D= +43,6° (c=0,5, kloroformban) A termék azonos az 1. példában Rf=0,9 körüli értéknél izolált termékkel. 3. példa 5 - pregnén - 3ß,21 - diói - 20 - on - 3 - acetát -21 - benzoát Az 1. példa szerint előállított nyersterméket, amely az 5 - pregnén - 3ß,21 - diói - 20 - on - 21 -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
