197023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicin-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményewk előállítására
21 197 023 22 18. példa 9 - Dezoxo - 9-[(5 - hidroxi - peníil) - amino] - eritromicin (21. vegyillet) Eljárás: „A” Reakcióidő: 2 óra Aldehid: 5-hidroxi-pentanal Elválasztás: Bázikus alumínium-oxid flash-kromatográfia a 14. példának megfelelően, de még 2 1 metanol/kloroform 1:99 arányú elegyének felhasználásával. A terméket szintén a 14. példa szerint szilika/flash kromatográfiával tovább tisztítjuk, majd acetonitrilből kristályosítjuk. Kitermelés: 0,800 g (14%) Op.: 145 °C; FDMS: m/z = 821 (M++H). 19. példa 9 - Dezoxo -9-[(3 - fenti -2- propinil) - amino] - eritromicin (18. v egy ü let) Eljárás: „A” Reakcióidő: 1,75 óra Aldehid: fenil-propargil aldehid Elválasztás: A 14. példának megfelelően először bázikus alumínium-oxid flash-kromatográfia, majd a termék acetonitrilből történő kristályosítása után további tisztítás a 14. példa szerint szilika flashkromatográfiával a cím szerinti vegyület kinyerése érdekében. Kitermelés: 0,809 g (14%) FDMS: m/z = 849 (M++H). 20—21. példa Endo-, és exo-9-dczoxo-9- [(biciklo[2.2.1]hcpt- 2 - én - 5 il - metil) - amino] - eritromicin (19. és 20. vegyületek) Eljárás: „A” Reakcióidő: 1,5 óra Aldehid: 5 - norbornen - 2 - karboxaldehid (endo-, és exo-keverék) Elválasztás: Bázikus alumínium-oxid flash-kromatográfia a 8. példának megfelelően. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk. Kitermelés: 1,680 g (29%) Op.: 138-142 •C; FDMS: m/z » 841 (M++H). 22. példa 9 - Dezoxo - {[2 - (2,6,6 - trimetil - 1 - ciklohexén - 1 - il)etil] - amino} - eritromicin (30. vegyület) Eljárás: „A” Reakcióidő: 2,5 óra Aldehid: 2,6,6-trimetil - 1 - ciklohexén - 1 - acetaldehid Elválasztás: Bázikus alumínium-oxid flash-kro• matográfia a 17. példának megfelelően, de eluensként 250 ml diklór-metánt, gradiens elúcióhoz 2 1 diklórmctán és kloroform oldószereket, majd további 1 1 kloroformot felhasználva. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk. Kitermelés: 0,946 g (16%) Op.: 172—175 *C; FDMS: m/z - 885 (M++H). 23. példa 9 - Dezoxo -9-((ciklooktil- metil)amino]eritromicin (16. vegyület) Eljárás: „A” Reakcióidő: 2,5 óra Aldehid: ciklooktán-karboxaldehid Elválasztás: A 22. példával azonos módon, acetonitrilből kristályosítva. Kitermelés: 1,385 g (24%) Op.: 200 "C; FDMS: m/z =■ 858 (M'+II). 24. példa 9 - Dezoxo - 9 -\[/2 - (etoxi - karbonil)ciklopropil/-mail]-amino] - eritromicin (27. vegyület) Eljárás: „A” Reakcióidő: 3,5 óra Aldehid: etil - 2 - formil - 1 - ciklopropán - kar boxilát Elválasztás: A 22. példa szerinti bázikus alumínium-oxid flash-kromatográfia, majd a 14. példa szerinti szilikagél flash-kromatográfia. Kitermelés: 1,726 g (30%) FDMS: m/z - 860 (M++H). 25. példa 9 - Dezoxo -9- (aziridin - 1 - il) - eritromicin (73. vegyület) Eljárás: „A” Reakcióidő: 1,5 óra Aldehid: 2-klór-acetaldchid (50% vízben) Elválasztás: A 22. példának megfelelően bázikus alumínium-oxid flash-kromatográfia. Kitermelés: 1,781 g (34%) FDMS: m/z = 760 (M++H). 26. példa (9S) -9- Dezoxo -9- (etilamino) - eritromicin (2. vegyület) Eljárás: „D” [5,0 g (6,8 mmól) eritromicil-amir és 0,45 g Í10,2 mmól) acetaldehid] Reakcióidő: 19 óra Elválasztás: Az első feldolgozás 5,1 g nyersterméket eredményezett fehér hab formájában, melye" szilikagél flash kromatográfiával tisztítottunk [diklór-metán: metanol (9:1 — 4:1)] Kitermelés: 360 mg (7%) FDMS: m/z - 762 (Mh+Il). 27. példa 9 - Dezoxo -9 - (n - propilamino) - eritromicin (3. vegyület) Eljárás: „D” [10,0 g (13,6 mmól) eritromicilamin és 1,2 g (20,4 mmól) propionaldehid]. Reakcióidő: 3 óra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
