197018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

197018

12

1. táblázat folytatása

A példa Rl r2 sorszáma

R3

'II-NMR (oldószer):5 (ppm) =

11 H metil

12 H metil

4 - metil - 5 - (hidroxi - metil) - imidazol - 1 - il

2 - metil - 5 - nitroimidazol - 1 - il

(CFjCOjD): 2,47 (s, 3H, CH3); 3,62 (AB, 2H, SCH2); 4,22 (s, 3H, OCH,); 5,00 (s, 211,

Cl l2OI 1); 5,32 és 5,63 (AB, 1-14 1 Iz, Cl 12N); 5,33 (d, J - 5 I Íz, 6-11); 6,05 (d, J - 5 1 Iz, 7-11); 7,40 (s, tiazol-H); 8,72 (s, imidazol-H);

(CFjCOjD): 2,42 (s, 311, Cll3); 3,65 (AB, 211, SCI I2); 4,25 (s, 311, OCI13); 5,22 (AB, 211, CH2N); 5,39 (d, J - 5 Hz, 6-H); 6,20 (d, J - 5 Hz, 7H); 7,43 (s, tiazol-H); 7,50 (s, imidazol-H);

7 - [2 - (2 - Amino - tiazol - 4 - il) - 2- szín - hidroxi - imino - acetamido] -3 - [(2- metil - imidazol - 1 - il) - metil] - cef - 3 - em -4 - karbonsav előállítása

30

A 2. példához hasonló módon aktív észter oldatot készítünk a következő vegyületekből: 671 mg (1 mmol) 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - tritil - oxi - imino - ecetsav, 160 mg 1 - hidroxi - 1H - benzotriazol - hidrát és 250 mg N,N'-diciklo-hexil-karbo- 35 diimid és 4,5 ml DMF. Hozzáadunk 380 mg (0,9 mmol) 7 - amino - 3 - [(2 - metil - imidazol - 1 - il) - metil] -cef - 3-em-4-karbonsav - mono - hidrogén - jodidot és az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 °C hőmérsékleten 17 órán 40 keresztül hagyjuk állni. A kiváló diciklohexil-karbamidot szüljük, és az oldatot vákuumban bepároljuk.

Az olajos maradékot 20 ml 90%-os trifluor-ecetsav oldatban feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, és a 45

maradékot kétszer toluollal bepároljuk. A maradékot ezután éterbe szuszpendáljuk, leszívatjuk és éterrel mossuk. Kitermelés: 0,35 g. A nyersterméket vizes nátrium-dikarbonát-oldatban feloldjuk és „Lobar B” szilikagél oszlopon ecet-észter(izopropanol) víz(20:15:10) eleggyelkromatografáljuk. A termék frakciót fagyasztva szárítjuk, ily módon sárgás amorf szilárd anyagot állítunk elő. A cím szerinti vegyiilet kitermelése 80 mg.

‘H-NMR (CFjCOjD): 2,80 (s, 3H, CH3); 3,40 és

3,65 (AB, J -18 Hz, 2H, SCH2); 5,05-5,72 (m, 3H, AB-tól CH2N és 6-H); 6,29 (d, J = 5 Hz, 7-H); 7,3-7,6 (m, 3H, 2 imidazol-H, 1 tiazol-H);

Az 1. példa, b) eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő azokat a (I) általános képlctű vegyiilctckct, amelyekben R1 és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2-metil-imidazol-l-il-csoport és amelyben R2 jelentése a 2. táblázatban felsoroltak. Az eljárásban a megfelelő I IOBT-aktfv észterekből és a 7 - amino - 3 - [(2- metil-imidazol -1 - il) - metil] - cef - 3-em-4- karbonsav - monohidrogén - jodidból kiindulva állítjuk elő az amorf szilárd anyagot.

Példa

száma

14 etil

15 karbamoil-metil

8

2. táblázat

‘H-NMR (oldószer):6 (ppm) =

(CF3C02D): 1,45 (t, 311, CH2CJU,); 2,83 (s, 31-1, CH3); 3,43 és 3,73 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4,55 (q 2H,£H2CH3); 5,22 és 5,55 (AB, J - 15 Hz, CH,N); 5,38 (d, J = 5 Hz, 6-H); 6,10 (d, J = 5 Hz, 7-H);

7,2—7,6 (m, 3H, tiazol-H és 2 imidazol-H).

(CF3COjD): 2,83 (s, 3H, CH3); 3,42 és 3,69 (AB, J - 18 Hz, 2H, SCHj); 5,02 (s, 2H, CH,CONH2); 5,1-5,7 (m, 31-1, AB-tól ClljN és 6-11); 6,23 (d, J = 5 Hz, 7-H); 7,2—7,65 (m, 3H, 2 imidazol-H és l tiazol-11);