197015. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás alfa-amino-p-hidroxi-benzil-penicillin tihidrát előállítására
7 197 015 8 8. példa Eljárás vegyesanhidrid előállítására A 2. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azzal a különbséggel, hogy a vegyesanhidrid készítésénél (—40) °C hőmérsékletet állítunk be és a keveríetést 2 órán át folytatjuk ezen a hőmérsékleten. Az ily módon előállított elegy minomális mennyiségű vegyesanhidridet tartalmaz, és a 3. példa szerint előállított 6-amino-penicillánsav-trietilamin sóval való reakciójában amoxicillint alig eredményez, az izoelektromos pont környékén csak minimális kristálykiválás tapasztalható. 9. példa Eljárás amino-csoportján védett amoxicillin előállítására A 4. példában leírtaknak megfelelően járunk el azzal a különbséggel, hogy az acilezést (—60) °C-on végezzük 20 perces kevertetési idővel. Az ily módon előállított elegy védett amoxicillin tartalma olyan alacsony, hogy az izoelektromos ponton amoxicillin-trihidrát kiválás nem indult meg. 10. példa Eljárás aminocsoportján védett amoxicillin előállítására A 4. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azzal a különbséggel, hogy az acilezést (—40) °C-on végezzük, 4 órás kevertetési idővel. Az ily módon előállított elegy védett amoxicillin tartalma olyan alacsony, hogy az izoelektromos ponton az amoxicillintrihidrát kiválása minimális mértékű. 11. példa Eljárás amoxicillin-trihidrát előállítására Az 5. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azzal a különbséggel, hogy a védőcsoport lehasításához szükséges tömény sósavat (—20) °C-on adagoljuk be az elegybe. Ennek eredményeként a reakcióelegy erősen megsárgul, és a kihozatal jelentős mértékben csökken. Hozam: 45%. 12. példa Eljárás amoxicillin-trihidrát előállítására Az 5. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kristályosodáshoz szükséges pH érték beállításához az ammónium-hidroxídda! ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxidot alkalmazunk. Végeredményben rosszul kristályosodó amoxicillin-trihidrát csapadékot kapunk. Szabadalmi igénypont 1. Eljárás (VII) képletű d(—)-a-amino-p-hidroxibonzil-penicillin-trihidrát előállítására oly módon, hogy (1) képletű p-hidroxi-fcnilglicin-káliumsót (11) általános képletű acet-ecet-alkilészterrel, ahol R, jelentése 1—4 szénatomszámű alkilcsoport, reagáltatunk, majd a képződött (III) általános képletű enaminból, ahol R, jelentése a fent megadott, (IV) általános képletűklór-hangyasav-alkilészterrel, ahol R2 jelentése 1—4-szénatomszámű alkilcsoport, (V) általános képletű vegyesanhidridet, ahol R, és R2 jelentése a fent megadott, alakítunk ki, amellyel a (VI) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése etilcsoport, acilezzük, a védőcsoportot sósavval lehasftjuk és a célterméket önmagában ismert módon izoláljuk, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyesanhidridet (—5)—(—10) 'C-on állítjuk elő, majd a reakcióelegyet (—75)—(—55) "C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten adagoljuk hozzá a (VI) átalános képierű vegyületet, ahol R3 jelentése etil-csoport, a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk (—25)—(—15) °C-ra emelkedni, ezen a hőmérsékleten kevertctjük az elegyet a reakció befejeződéséig, amikor újra (—75)— (—55) 'C-ra hűtjük a reakcióelegyet, azt követően adagoljuk be a tömény sósavat, és amikor a reakcióelt.-gy hőmérséklete eléri a (—40)—(—20) °C-t, akkor adagoljuk be az ionmentes vizet (1985. 10. 29.). 2. Eljárás (Vll) képletűd(—)-<x-amino-p-hidroxibenzil-penicillin-trihidrát előállítására oly módon, hogy (I) képletű p-hidroxi-feni!glicin-káliumsót (II) általános képletű acet-ecet-alkilészterrel, ahol R] jelentése 1—4 szénatomszámű alkilcsoport, reagáltatunk, majd a képződött (III) általános képletű enaminból, ahol Rt jelentése a fent megadott, (VI) általános képletű klór-hangyasav-alkilészterrel, ahol R2 jelentése 1—4-szénatomszámű alkilcsoport, (V) általános képletű vegyesanhidridet, ahol R, és R2 jelentése a fent megadott, alakítunk ki, amellyel a (VI) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, acilezzük, a védőcsoportot sósavval lehasítjuk és a célterméket önmagában ismert módon izoláljuk, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyesanhidridet (—5)—(—10) °C-on állítjuk elő, majd a ieakcióelegyet (—75)—(—55) ”C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten adagoljuk hozzá a (VI) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a rerkcióelegy hőmérsékletét hagyjuk (—25)—(—15) 'C-ra emelkedni, ezen a hőmérsékleten kevertetjük az elegyet a reakció befejeződéséig, amikor újra (--75)—(—55) 'C-ra hűtjük a reakcióelegyet, azt követően adagoljuk be a tömény sósavat, és amikor a reakcióelegy hőmérséklete eléri a (—40)—(—20) °C-t, akkor adagoljuk be az ionmentes vizet (1988. 10. 17.). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 db rajz 5
