197015. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás alfa-amino-p-hidroxi-benzil-penicillin tihidrát előállítására
1 197 015 2 Találmányunk tárgya javított eljárás (VII) képletű béta-laktám vegyület és farmakológiailag hatásos sói előállítására. Közelebbről találmányunk szerinti áj eljárás egy félszintetikus penicillin vegyület, az aamino-p-hidroxi-benzilpenicillin-trihidrát, közhasználaté nevén az amoxicillin-trihidrát előállítására alkalmas. A (—) - 6 - /2 - amino - 2 - (p - hidroxifenil) - acetamido/ - 3,3 - dimetil - 7 - oxo - 4 - tia 1 - azabicik- Io(3.2.0)hetan - 2 - karbonsav molekulát először a 158.796 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A vegyület jelentős antibakteriális hatással rendelkezik a Gram(+) és Gram(—) kórokozók ellen, és bevezetett készítmények formájában jelen van a piacon. Az amoxicillin előállítására számos eljárás ismert, ezek különböző kihozatalokat eredményeznek és a kapott céltermék tisztasága is eltérő. Az ismert eljárások mind közösek abban, hogy a 6-amino-penicillánsavat, vagy valamely sóját fenilglicinnel ill. származékaival acilezik, majd az acilezés után az alkalmazott védőcsoportokat eltávolítják. Az egymást követően bevezetett, javított és továbbfejlesztett eljárások a reakcióegyenleteket tekintve alig különböznek egymástól, a fő hangsúlyt a leírások a reakciókörülményekre helyezik, amelyek gondos megválasztása a kihozatal jelentős növekedését vonja maga után, vagy adott esetben nagyobb tisztaságú terméket eredményez. A 158.796 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint a vegyesanhidrid előállítását —10 °C-on végzik, majd —25 “C-on szűrik a reakcióelegyet. A 454.986 lajstromszámú spanyol szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a vegyesanhidridet (-40) *C hőmérsékleten állítják elő, majd (-40) *C alatti hőmérsékleten reagáltatják azt, 6-amino-penicillánsav-trialkilamin sójával és a savas hidrolízist 0 °C-on végzik. A 4.128.547 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírás szerint a vegyesanhidrid és a szililezett 6-amino-penicillánsav reakcióját (—50)—(30) 'C-on végzik, azt követően (—5)—0 ‘C-ra emelik a hőmérsékletet és azon a hőmérsékleten történik a savas hidrolízis. Az eljárással 71,3%-os kihozatalt érnek el. A 202.496 lajstromszámű csehszlovák szerzői tanúsítvány szerint vegyesanhidridet (—10) 'C-on készítik, majd (—20)—32 'C között reagáltatják azt 6-amino-penicillánsawal. A reakció befejeztével hagyják a hőmérsékletet 0 'C-ra emelkedni és a védőcsoport savas hidrollzését 0 “C-on híg sósav hozzákeverésével végzik. Az ismert leírások — a csehszlovák szerzői tanúsítvány kivételével — a vegyesanhidrid-6-aminopenicillánsav reakciót általában (—50)—(—30) 'C-on tartják előnyösen kivitelezhetőnek, ezt követően a hőmérsékletet emelik és az aminocsoport védőcsoportjának lehasítására aO'C körüli hőmérsékletet tartják a legalkalmasabbnak. A reakciókörülmények ilyen megválasztását azzal indokolja pL a 3.980.637 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírás, hogy magasabb hőmérsékleten a vegyesanhidrid instabil, bomlik és ez a kihozatalt nagyban csökkenti, hacsak a vegyesanhidridet nem alkalmazzák nagy fölöslegben. Nem veszik figyelembe azonban ezeknél az élj árásoknál, hogy egyidejűleg az a mellékhatás jelentkezik, hogy a reakcióidő jelentősen megnő, (—40) ‘C-on a reakció nagy valószínűséggel nem is megy teljesen végbe, ami rossz kihozatalt eredményez. Az aminocsoport védőcsoportjának savas lehasítását általánosan 0 °C-on tartják kivitelezhetőnek a megnevezett szabadalmi leírások. A védőcsoport hidrolízisénél általában sósavat alkalmaznak, viszont annak koncentrációja eljárásonként jelentősen eltérő, a híg vizes sósavtól (3.989.688 és a 4.128.547 lajstromszámű USA-beli szabadalmi leírások, 202.496 lajstromszámú csehszlovák szerzői tanúsítvány) a kocnentrált sósav alkalmazásáig (a 155.099 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban 6N sósav, az 1.339.605 lajstromszámú brit szabadalmi leírásban 11,7N sósav). Ennélfogva ezek a szélső értékek azt vonhatják magukkal, hogy a tömény sósav beadagolásakor lokális túlsavanyodás következhet be, hő szabadul fel és a kialakuld lokális hőhatás a képződött céltermék bomlását is okozza. A fenti hátrányok kiküszöbölésére célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, amellyel gazdaságosan, rövidebb reakcióidő alatt és jobb kihozatallal állítható elő a-amino-p-hidroxi-benzilpenicillin-trihidrát. Találmányunk alapját az a gondolat képezi, hogy az egymást követő reakciók és azok előkészítésének körülményeit úgy válasszuk meg, hogy a vegyesanhidrid készítését (—5)—(—15) °C-on végezzük. A reakció végbemenetét követően azonban lehűtjük a reakcióelegyet (—55)—(—75) 'C-ra, ahol a vegyesanhidrid nem szenved hőbomlást. A vegyes anhidrid és a 6-amino-penicillánsav védett sójának reakcióját (—15)—(—25) ‘C-on végezzük, majd a reakció végbemenetele után a reakcióelegyet újra (—55)— (—75) 'C-ra hűtjük és az aminocsoport védőcsoportjának lehasításához szükséges tömény sósavat ezen a hőfokon adagoljuk be, hogy a fellépő lokális hőhatásokat kivédjük, a termék bomlását megakadályozzuk. A tömény sósav elkeverése után a hűtést megszüntetjük és hagyjuk a hőmérsékletet 0 °C-ra emelkedni, miközben a védőcsoport lehasad. Az a-amino-p-hidroxi-benzilpenicillin előállítására az alábbi eljárást dolgoztuk ki: p-hidroxi-fenilglicinből metanolban kálium-hidroxiddal (I) képletű K-sót képzünk, majd ebből (II) általános képletű acet-ecet-alkilészterrel, ahol R, jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen acct-ccct-mctilésztcrrel (III) általános képletű cnamint, ahol R, jelentése a fent megadott, állítunk elő, amelyet a reakcióelegyből kiszűrünk és megszárítunk. Az ily módon nyert enamint (VI) általános képletű klórhangyasav-alkilészterrel, ahol R2 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk. A keletkezett (V) általános képletű vegyületet, ahol R, és R2 jelentése a fent megadott, (VI) képletű 6-amino-penicillánsav-származékkal, ahol R3 jelentése hidrogén vagy 2 szénatomszámú alkilcsoport, reagáltatjuk a védőcsoportot tömény sósavval lehasítjuk és az így nyert (VII) képletű amoxicillin-trihidrátot tömény ammónium-hidroxiddal az izoclcktromos környezetében, pH 4,5—6,0 értéken kicsapjuk. A kivált csapadékot szüljük, vákuumban szárítjuk. Részleteiben eljárásunkat az alábbiakban ismertetjük: a) A védett p-hidroxi-fenilglicin káliumsó előállí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
