197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
III. példa 5(R),3 - [4 - N - (5 - Amino - 5 - karhoxipentil)- karbamoil - fenoxi] - 6(S) - f I(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azahiciklof3.2.0]kept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumső Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 110. példa szerint előállított 100 mg 4- nitro - benzil - észtert és 13,6 mgkáliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 42 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm,xérték: 1770 cm-1. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,28 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,33 — 1,85 (6H, multipletl), 3,27—3,44 (2H, multipletl), 3,69 (1H, triplett, J = 5,8 Hz), 3,92 (1H, kettős dublett, J= 1,0 Hz és 6,1 Hz), 4,22—4,32 (1H, multiplett), 5,68 (IH, dublett, J = 1,0 Hz), 7,29, 7,78 (4H, AA’BB’, J = 8,3 Hz). 57 1 112. példa 5(R),3 - [4 - N - (2 - karboxi - nwti! - amino - etil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [ 1 (R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azahiciklof 3.2.0 Jhcpt - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 132 pl trietilamint adtunk 155 mg 5(R),3 - [4 - (pentafluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [ 1 (R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - az.abiciklo[3.2.0]hcpt - 2 - cn - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 56 mg N - (2 - amino - etil) - glicin és dimetilformamid elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig kevertük, majd etilacetátot adtunk hozzá, és a szerves oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, végül bepároltuk. ilyen módon 92 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (dcuterokloroform) vmai-érték: 1778 cm“1. MMR-spektrum (ds-aceton) delta-értékek: 1,29 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,36 - 3,70 (6H, multiplett), 3,89 CIH, kettős dublett, J = 1.5 Hz és 6,3 Hz), 4,13-4,23 (IH, multiplett), 5,25, 5,42 (2H, AB kvartett, J= 14,1 Hz), 5,83 (1H, dublett, J = 1,5 Hz), 7,31, 7,95 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,63, 8,17 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz). 113. példa 5(R) ,3 - [4 - N - (2 - Karboxi - metil - amino - etil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [ 1 (R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azahiciklof 3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 112. példa szerint előállított 92 mg 4 - nitro - benzil - észtert és 15,7 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 49 mg cím szerinti vegyületet kaptunk: Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm„érték: 1769 cm"1. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,33 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,42 - 3,74 (6H, multiplett), 3,96 (1H, kettős dublett, J = 0,9 Hz és 6,1 Hz), 4,23-4,33 (1H, multiplett), 5,72 (1H, dublett, J = 0,9 Hz), 7,27, 7,74 (4H. AA’BB’, J = 8,8 Hz). 4 58 114. példa 5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - (N - metil - karbamimidoil - amino - karbonil)- fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azahiciklof3.2.OJhept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 35 pl trietilamint adtunk 84 mg 5(R),3 - [4 - (pcntafluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [ 1 (R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo-[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 49 mg ezüst - trifluor - metánszulfonát, 27 mg metil - guanidin - hidroklorid és acelonitril elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet addig kevertük sötétben, amíg a reakció teljesen le nem játszódott, majd etilacetátot adtunk hozzá, és a szerves oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szürletet szárazra pároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexánból, etilacetátból és metanolból álló elegyeket használva. Ilyen módon 29 mg cím szerinti vegyületet kaptunk Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmax-érték: 1784 cm-1. MMR-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 1,31 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 2,98 (3H, dublett, J = 4,4 Hz). 3,90 (1H, kettős dublett, J = 1,2 Hz és 6,1 Hz), 4,18-4,27 (1H, multiplett), 5,31, 5,38 (2H, AB kvartett, J= 14,2 Hz), 5,83 (1H, dublett, J= 1,2 Hz), 7,26, 8,21 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 7,68, 8,22 (4H, AA'BB', J = 8,7 Hz), 7,68, 8,22 (4H, AA'BB', J = 8,9 Hz). 115. példa 5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil] -3- [4 - (N - metil - karbamimidoil - amino - karbonil)- fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azahiciklof3.2.OJhept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 114. példa szerint előállított 68 mg 4 - nitro - benzil - észtert és 12,6 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,25 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 2,85 (3H, szingulett), 3,90 (IH, kettős dublett, J = 1,2 Hz és 6,1 Hz), 4,18 - 4,23 (1H, multiplett), 6,15 (1H, dublett, J= 1,2 Hz) 7,22, 7,93 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz). 97 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30
