197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 197014 24 szililoxí - etil] - 4 - (R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1- i!J - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 3,37 ml hexamctil- diszilazán, 2,75 g4 - (klór - tiokarboniloxi)- tiobcnzocsav - S - (4 - rncloxi - fcnil) - észter, 16 mmol n - butil - lítium cs 2,31 g trimclil - acctil - bromid felhasználásával. Ilyen módon 4,66 g cím szerinti vegyülctet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,01, 0,03 (6H, 2 szingulett), 1,06 1,14 (9H, 2 szingulett), 1,20-1,40 (6H, multiplen), 2,55-2,85 (2H, multiplen), 3,23 (111, kettős clubiéit, J — 2,6 llzés 6,3 Hz), 3,84-3,86 (3H, 2 szingulett), 4,20-4,35 (1H, multiplen), 5,20-5,50 (3H, multiplen), 7,00-7,65 (8H, multiplen), 7,90-8,30 (4H, multiplen) 31. példa 3 - [4 - (4 - Ciano feniltio - karbonil) - fenoxi] - 2 - [3(S) - [1(R) - dimetil - 2 - meiil - prop - 2 - il - szili/oxi - etil] - 4 (R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter A 25. példában ismertetett módon jártunk cl 2,62 g 2 - [3(S) - (1(R) - dimetit - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1 - il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 3,20 ml hexametil - diszilazán, 2,18 g 4 - (klór - tiokarboniloxi) - tiobcnzocsav - S - (4 - ciano - feni!) - észter, 15,3 mmol n - butil - lítium és 1,80 g trimetil - acetil - bromid alkalmazásával. így 2,67 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,04, 0,06 (6H, 2 szingulett), 0,77, 0,83 (9H, 2 szingulett), 1,07, 1,13 (9H, 2 szingulett), 1,18-1,40 (6H, multiplen), 2,45-2,90 (2H, multiplen), 3,10-3,28 (IH, multiplen), 4,15-4,33 (1H, multiplen), 5,15-5,50 (3H, multiplen), 6,80-7,48 (8H, multiplen), 7,67-8,20 (4H, multiplen). 32. példa 2 - [3(S) - [ 1(R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il- szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on- I - il) - 3 - [4 - (2 - metil - prop -2-/7- tiokarbomI) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter A 25. példában megadott módon jártunk el 5,00 g 2 - (3(S) - [1(R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1 - il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 5,47 ml hexametil - diszilazán, 3,88 g 4 - (klór - tiokarboniloxi)- tiobcnzocsav - S - (2 - metil - prop - 2 - il) - észter, 25,9 mmol n - butil - lítium és 1,99 ml trimetil - acetil- bromid felhasználásával. Ilyen módon 3,92 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,01, 0,06 (6H, 2 szingulett), 0,79, 0,86 (9H, 2 szingulett), 1,04, 1,11 (9H, 2 szingulett), 1,15—1,35 (6H, multiplen), 1,57 1,58 (9H, 2 szingulett), 2,54-2,88 (2H, multiplen), 3,17 — 3,27 (!H, multiplen), 4,15-4,40 (1H, multiplen), 5,20-5,45 (3H, multip: lett), 7,04 - 7,88 (4H, AA’BB’, ) = 8,8 Hz), 7,57 - 8,23 (4H, AA'BB', J = 8,7 Hz). 33. példa 2 - (4(R) - Etiltio - 3(S) - fl(R) - hidroxi - etil]- azetidin - 2 - on - 1 - ií] - 3 - [4 - (2,4,5 - triklór - feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil- tin) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 3,03 g 2 - (3(S) - [1(R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on- 1 - il] - 3 - [4 - (2,4,5 - triklór - feniltio - karbonil)- fenoxi] - 3 - (trimetil - acctil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 47 ml telrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2,34 ml vizet és 2,34 ml tömény sósavat. A reakcíóelegyet addig kevertük, amíg a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat a reakció teljes lejátszódását nem mutatta. Az elegyet ekkor megosztottuk etilacetát és víz között, vizes nálriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátriumklorid - oldallal mostuk és vízmentes magnéziumszullálon szárítottuk. Szűrés után a szűrlelet bcpároltuk, a maradékot pedig szilikagéien kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát és hexán elegyeit használva. Ilyen módon 1,27 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj alakjában. A terméket az E és Z izomer keveréke alakjában különítettük cl, amint azt a magmágneses rezonancia spektrumban megfigyelt kettős maximumok mutatják. Az E és a Z izomert kromatográfiás úton választhatjuk szét, ha szükséges. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,09 (9H, szingulett), 1,27 (3H, triplctt, J = 7,6 Hz), 1,29 (3H, dublett, J = 6,1 Hz), 1,68 (IH, széles szingulett), 2,63-2,82 (2H, multiplett), 3,25 (IH, kettős dublett, J = 2,6 és 4,9 Hz), 4,15 - 4,35 (1H, multiplett), 5,24 (IH, dublett, J = 2,6 Hz). 5,28, 5,39 (2H, AB kvartett, J= 13,5 Hz), 7,16, 7,99 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,60, 8,25 (4H, AA’BB', J = 8,8 Hz), 7,68 (IH, szingulett), 7,70 (IH, szingulett). Ha más propénsav-észter izomerek is jelen vannak, a tőlük származó kis jelek szintén láthatók az :H MMR-spcktrumban. 34. példa 2 - [4( R) - Etiltio - 3(S) - (1 (R) - hidroxi - etil/- azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - [4 - (penlafluor - feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter A 33. példában megadott módon jártunk el 5,62 g megfelelő i(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szililoxi - etil - vegyület (lásd a 26. példát), 4,5 ml víz és 4,5 ml tömény sósav felhasználásával. Ilyen módon 3,03 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmai-értékek: 3480, 1783 cm'1. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
