197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
17 197 013 _ 18 hűtünk, és 12 mg trietil-amint, 1,2 mg 4 - (dimetil - amino) - piridint és 12 mg ccctsavanhidridct teszünk hozzá, utána a jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet egy órán át keverjük. A feldolgozást az 1(c) műveletben leírtak szerint végezve 35 mg hozammal kapjuk a cím szerinti (14) jelű terméket szilárd formában, amely etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva romboidos alakban válik ki, op.: 179- 180 °C. vmax (CHCI3) 3380 1770 cm-1; 5ppm (CDCI3) 2,06 (3H, s), 3,50-3,70 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,36 (1H, d, J3Hz), 4,51 (1H, széles s), 6,10 (1H, d, J6Hz), 7,20-7,70 (17H, m). Elemzés: C29H27N3O3S számított: C 70,0; H 5,5; N 8,4%. talált: C 70,0; H 5,5; N 8,3%. 2(d) művelet (3RS.4SR) - 3 - [Acetoxi - (1 - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 1 - [ 1 - (4 - nitro - benzil)- oxi - karbonil - 1 - trifenil - foszforanilidén- metil] - 4 - (tritil - tio - azetidin - 2 - on [ (17) számú termék] előállítása 200 mg 2(c) művelet szerint előállított (14) számú azetidinont előbb a (15) számú hidroxi-észterré alakítunk, vmax (CHCI3) 3600-3100, 1770, 1755 cm'1 (vállasodás színképben); ez utóbbiból előállítjuk a (16) számú klór-észtert, vmax (CHC13) 1775 cm”1; és ez utóbbit a cím szerinti (17) számú foszforánná alakítjuk. A hozam 256 mg, vmax (CHC13) 1745, 1605 cm'1. E termékek előállítása során az 1(d) műveletben leírtak szerint járunk el. 2(e) művelet (3RS.4SR) - 3 - [Acetoxi - (I - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 1 - [I - (4 - nitro - benzil)- oxi - karbonil - 1 - trifenil - foszforanilidén - metil] - azetidin - 2 - on - 4 - tiol - ezüstsó [(18) számú termék] előállítása Az 1(e) műveletben leírtak szerint 250 mg 2(d) műveletből származó (17) számú foszforául ezüstnitráttal és piridinnel kezelünk. így 201 mg hozammal amorf, szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti (18) számú anyagot, vmax (Nujol) 1740, 1600 cm'1. 2(f) művelet (5RS.6SR) - (4 - Nitro - benzil) - 6 - [acetoxi - (1 - me ti! - 4 - pirazolil) - metil] - penem- 3 - karboxi/ál [ (19) számú termék] előállítása A 2(e) művelet szerint előállított 1,40 g (18) számú ezüstsót az 1(f) művelet szerint kezelve 675 mg hozammal kapjuk a cím szerinti (19) számú penemszármazekot, amely etil-acetát cs hexán elegyéből finom tűk alakjában kristályosodik, op.: 140-141 °C. (EtOH) 262 (Em 13069) és 315 nm (8588); ^max (CHCI3) 1795, 1720 cm 1; 5ppm (CDCI3) 2,05 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,2r (1H, ddd, J7, 2 cs megközelítőleg 1Hz), 5,21 és 5,4! (2H, A13q, J14H 5,73 (1H, d, J2Hz), 6,14 (1H, d J7Hz), 7,30-7,36 (1H, m), 7,41-7.49 (2H, m), 7,54 (2H, d, J9Hz), 8,19 (2H, d, J9Hz). Elemzés: C2oNi8N407S számított: C 52,4; H 4,0; N 12,2; S 7,0%. talált: C 52,2; H 4,0; N 12,1; S 6,7%. 2(a) példa (5RS) - (4 - Nitro - benzil) -6 - [(1 - metil - 4 - pirazolil) - me lilén] - penem - 3 - karboxilát [(20) számú vegyület] előállítása 675 mg 2(f) művelet szerint előállított (19) számú penemszármazékot az 1(a) példában leírtak szerint 1,8 - diazabiciklo[5.4.0]undec - 7 - énnel kezelve két terméket kapunk. A kisebb polaritású termék a cím szerinti (20) számú penemszármazék (E)-izomerje, amelyet halványsárga, szilárd termék alakjában 45 mg hozammal kapunk, kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva tűk formájában válik ki, op.: 173- 175 °C. XmBt (EtOH) 307 nm (Em 26375); vm„, (CHCIi) 1765, 1715, 1665 cm-1; 5ppm (CDCI3) 3,96 (3H, s), 5,31 és 5,45 (2H, ABq, JI3,7Hz), 6,43 (1H, s), 6,56 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,62 (2H, d, J8,7 Hz), 7,79 (1H, s), 8,25 (2H, d, J8,7Hz), 8,34 (Lh, s). Elemzés: C18H14N405S számított: C 54,3; H 3,5; N 14,1%. talált: C 54,5; H 3,3; NI3,8%. A nagyobb polaritású termék a (20) számú cím szerinti vegyület (Z)-izomerje, amelyet 406 mg hozammal sárga, szilárd anyag alakjában kapunk, kloroform és hexán keverékéből finom tűk alakjában kristályosodik, op.: 190— 192 ”C. Xmax (EtOH) 298 nm (Em 34024); vmax (CHCI3) 1780, 1720, 1680 cm'1; 5ppm (CDClj) 3,96 (3H, s), 5,29 és 5,46 (2H, ABq, J13,6Hz). 6,48 (1H, d, J0,7Hz), 7,10 (1H, enyhén kiszélesedett s), 7,34 (1H, s), 750-7,51 (2H, mindegyik s), 7,62 (2H, d, J8,7 Hz), 8,24 (2H, d, J8,7Hz). Elemzés: C18 H14N405S számított: C 54,3; H 3,5; N 14,1; S 8,0%. talált: C 54,2; H 3,6; N 13,9; S 8,1 %. 2(b) példa (5RS) - (E) - 6 - [(1 - Metil - 4 - pirazolil) - metilén] - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó [(21) számú vegyület] előállítása 36 mg 2(a) példa szerint előállított (20) számú (E) - penem - észtert az 1(b) példában leírtak szerint hidrogénezve 8,5 mg hozammal sárga, amorf szilárd termék alakjában kapjuk a (21) számú cím szerinti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
