197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
29 197 013 30 (57%) hozammal kapjuk a cím szerinti (51) számú foszforául, vm„ (C1I2CI2) 1760, 1620 cin '. 5(f) művelet (3RS.4SR) - 3 - [Acctoxi - (2,4 - dinietil - 5 - oxazolil) - metil] - I - [ 1 - (4 - nitro - benzil) - oxi - karbonil - I - trifenil - foszforanilidén - metil] - azétidin - 2 - on - 4 - tiol - ezüstsó [ (52) számú tennék] előállítása 440 mg 5(e) művelet szerint előállított (51) számú foszforán! az 1(e) műveletben leírtak szerint kezelve 345 mg (91 %) hozammal szürkésfehér, szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti (52) számú ezüstsói. 5(g) művelet (5RS,6SR) - (4 - Nitro - benzil) 6 - [acetoxi - (2,4 - dimetil - 5 - oxazolil) - metil] - penem - 3 - karboxUál [(53) számú termék előállítása 345 mg 5(1) művelet szerint előállított (52) számú ezüstsót az 1(Q műveletben leírtak szerint kezelve 130 mg (66%) hozammal kapjuk a cím szerinti (53) számú penemszármazékot. Xm„ (EtOH) 314 nm (Em 9350), 262 (12970); vm„ (CH2CI2) 1795, 1745, 1720 cm" 5ppm (CDC13) 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,27 (1H, ddd, 71,0. 1,8 4,4Hz), 5,28 és 5,42 (2H, ABq, /13,5Hz), 6.08 (1H, d, 72,0Hz), 6,2 (ÍH, d, 74,5 Hz), 7,32 (III, d, 7 1,0Hz), 7,59 (2H, d, 7 8,7Hz), 8,29 (2H, d, 7 8,7Hz). 5(a) példa (5RS) - (4 - Nitro - benzil) - (Z) - 6 - [(2,4 - dimetil - 5 - oxazolil) - metilén] - penem - 3 - karboxilát [(54) számú vegylilét] előállítása 99 mg 5(g) művelet szerint előállított (53) számú penemszármazékot az 1(a) példában leírtak szerint kezelve 75 mg (82%) hozammal jutunk a cím szerinti (54) penemszármazékhoz, amely diklór-melán és hexán clegyéből álkristályosodik, op.: 203-204 °C. (EtOH) 311 nm (Em 34,430); vmn (CH2C12) 1780, 1720, 1670 cm-1; Sppm (CDCI3) (CDCI3) 2,27 (3H, s), 2,51 (3H, s), 5,30 és 5,46 (2H, ABq, 713.6Hz), 6,55 (1H, cl 78,7Hz), 8,25 (2H, d, 78,7Hz). Elemzés: C|qHt5N306S számítolt: M+ 413,0682 talált: M ' 413,0678. 5(b) példa (5RS) - (Z) - 6- [(2,4 - Dimetil - 5 - oxazolil)- metilén] - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó - [(55) számú vegyidet] előállítása Az 5(a) példa szerint előállított (54) számú penemésztert az 1(b) példában leírtak szerint hidrogénezve 28 mg (77%) hozammal kapjuk a cím szerinti (55) számú nátriumsót, amely liotilizálás után sárga, szilárd termék. vmax (H20) 305 nm (Em 22,330); 5ppm (D20) 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 6,61 (1H, s), 7,06 (1H, s); 7,11 (1H, s). 6(a) művelet (3RS.4SR) - (1 - tercier - Butit - dimetil - szilit) - 3 - (4 - metil - 1,2,3 - tiadiazol - 5 - il - karbonil) - 4 - (tritil - tio) - azét idin - 2 - on [ (56) számú termék] előállítása 9,18 g (1) számú 1 - (tercier - butil - dimetil - szili!)- 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - ont 6,88 g 4 - metil 1,2,3 - tiadiazol - 5 - karbonsav - etil - észterrel [R Raap és R. G. Micetich: Can. J Chem,, 46, 105'’ (1968)] a 4(a) műveletben leírtak szerint reagáltatunk A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálásra diklór-metán és hexán elegyek alkalmazzuk. Éterrel való alapos átdolgozás után 7,19 g (61 %) hozammal kapjuk a cím szerinti (56) számú azelidinonszármazékot, amely etilacetát és hexán elegyéből tűk formájában kristályosodik, op.: 163- 165 °C. vmiI (CH2Ci2) 1750, 1680 cm'1; 8ppm (CDCIj) 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, s), 0,99 (9H, s) 2,84 (3H, s), 3,78 (1H, d, 71,6Hz), 5,03 (III, d, 7I,6Hz), 6,96-7,09 (3H. m), 7,12-7,28 (6H, m), 7,31-7,57 (6H, m). Elemzés: C32H3SN202S2 számított: C 65,6; H 6,0; N 7,2; S 11,0%. talált: C 65,6; H 6,2; N 7,3; S 11,2%. 6(b) művelet (3RS.4SR) - (1 - tercier - Butil - dimetil - szilil) ~ 3 - [hidroxi - (4 - metil - 1,2,3 - tiadiazol - 5 - il) - metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(57) számú termék] előállítása 6,9 g 6(a) művelet szerint előállított (56) számú ketont a 4(b) műveletben leírtak szerint kezelve két frakciót kapunk. A kisebb polaritású frakció tartalmazza az (57) számú cím szerinti azetidinonszármazék transz-izomerjet („A” izomer), amelyet 1,98 g (28%) hozammal kapunk. vnjax (CHC13) 3600-3150, 1740 cm'1 Sppm (CDCI3) (kivéve azokat az Me2Si csoportokat, amelyeket a TMS jele elfed), 0,87 (9H, s), 2,01 (III, d, 76Hz), 2,43 (3H, s), 3,49 (IH, dd, 72,4Hz), 4,23 (1H, dd, 7 4,40 (1H, d, 72Hz), 7,11-7,55 (15H, m). A nagyobb polaritású frakció tartalmazza az (57) számú cim szerinti azetidinonszármazék másik transzizomerjét („B” izomer), amelyet 5,04 g (58%) hozammal kapunk, etil-acetát és hexán clegyéből tűk formájában kristályosodik, op.: 183- 185 °C. vmnx (CDCI3) 3600 -3150, 1730 cm'1 Sppm (CDC13) (kivéve azokat a Me2Si csoportokat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
