197010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzimidazol és pirrolo-benzoxazol-származékok valamint az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
9 197 010 10 7,7-dimetil-6,7-dihidro-3, H, 5H- pirrolo[2,3-J]benzimidazcl-6-on 288 mg (1,51 mmól) (1,56 -diamino- 3,3 -dimetil - indolin - 2 - ont és 66 mg (1,43 mmói) hangysavat egy órán át melegítünk löd 2C-cn. További 24 ing (0,52 mmól hangyasav hozzáadása után még 60 percen át melegítjük a reakcióelegyet 100 'C-on. Ezután 0,5—0,5 ml éterrel négyszer eldörzsöljük és szüljük. így 277 mg (91%) világos színű kristályos anyagot kapunk, mely 278—280 °C-on olvad. 1. példa 2. példa 7,7-dimetil-2-ciklokexil-6) 7- dihidro-3, //, 5H-pirrolo[ 2,3-f]benzinűdazol-6-on Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 960 mg (5,0 mmól) 5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 ónból és 640 mg (5,0 minő!) eiklohexán-karbonsavból álló reakcióelegyet 1,5 órán át, 240 "C-on reagáltatva 1,37 g nyersterméket kapunk. Ennek 300 mgját szilikagélleí töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk [eluálószei idiklórmetán/ metanol — 9:1, v/v]. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után zöldes színű olajos anyagot kapunk, melyet éténél kristályosítunk ki. így 192 mg (53%) cím szerinti vegyületet nyerünk, halványbama kristályos anyag alakjában. A termék 315—318 °C-on olvad. 3. példa 2’~prcpil-spiro[ciklopentdn-l, 7,-6', 7’dihidro-3 H, 5 H-pirrolo[23 ’-fjbenzirnidazol]-6 ’-on Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 6,0 g (27,6 mmól) 5’,6’ - diamino -spirofciklopentán -1,3’ 2’,3’ - dihidroindol] - T - on, 5,4 rnl (33,0 mmói) vajsav-anhidrid és 60 mi tömény sósav 250 nil metanollal készített oldatát 15 órán át forraljuk visszaíoíyatás közbea Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélleí töltött oszlopon (70 cm magas, átmérője 6 cm, futtatőszer diklórmetán:metanolos ammőniaoidat *=*9:1) választjuk szét. A megfelelő frakciókatvákuu mban szárazra párolju k és metanolból, aktív szén hozzáadása közben átkristályosítjuk. Így 3,0 g (43%) cím szerinti vegyüietct nyerünk, amely 332—335 'C-on olvad. 4, példa 2-(2-karboxi-etil) - 7,7-dimetil-ő, 7- dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-fjbenzitnidazcl-6-on Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3,82 g 5,6 - diamino - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - on és 2,36 g oorostyánkősav 10 ml 4 n sósavval készített oldatát 4 3 órán át melegítjük 135 “C-on (fürdőhőmérséklet), majd vákuumban bepároljuk. A keletkezett sűrű péphez 10 ml vizet adunk és a pH-t tömény vizes am móniaoldatta! 10 értékre állítjuk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, vízzel mossuk, a szűrietet aktív szénnel kezeljük, majd szűrés után vákuumban bepároljuV. A maradékot 10 ml vízben vészük fel és jégecet - tel savanyítjuk. így a cím szerinti vegyiiietet nyerjük. Vákuumban, 60 'C-on, 4 órán át történő szárítás után 2,2 g anyagot kapunk, amely 130—135 "C-on olvad (habképződés). A termék mólonként 1,6 mól vizet tartalmaz. Azanyag kis mennyiségét (80 mg) izopropanolban oldjuk. Aktív szénnel kezeljük és a tiszta oldatot körülbelül 0,5 ml térfogatúra pároljuk be. így 30 mg cím szerinti vegyületer nyerünk, amely 216-218 °C- on olvad ás még 0,5 mól vizet tartalmaz. 5. példa 7,7-dim eiil-2-(2-propil) -6,7- dihidro-317,5H pirrolo[2,3-fJ- benzimidazol-6-on a) 1,65 g (7,5 mmól) 6 - amino - 5 - nitro - 3,3 - dimetii - indolin - 2-ont ás 2,42g izovajsav-anhidridet 15 ml piridinben egy órán át 50 °C-cn tartunk. Egy óra múlva 1,2 g izovajsav-anhidridet adunk a reakeióelegyhez és egy órán át 50 "C -n tartjuk. Az oldószert nagyvákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk. Élthez 30 m! jeges vizet adunk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük (pH — 7-8). Négyszer extrahálunk dik lór-metánnal, az egyesített dikíór-metános oldatokat szántjuk és aktív szénnel kezeljük. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot éterrel dörzsöljük el. így* 1,1 g (50%) 6 - izovajsavamido - 5 - nitro - 3,3 - dimetil - indolin - 2 - ont nyerünk, amely 138—140 ’C -on olvad. b) Az előző pontban leírtak szerint nyert maradékot 200 ml metanolban 400 mg 10%-os palládiumáén katalizátor jelenlétében egy órán át hidrogénezek. Szűrés és az oldószer vákuumban történő eltávolítása után 0,8 g 5 - amino - 6 - izovajsav - amido -3,3- dimetil - indolin - 2 - ont kapunk, amorf anyagként. A 'érmékét tisztítás nélkül dolgozzuk fel. c) Ab) pontban leírtak szerint nyert anyagot 8 ml zovajsavban Szuszpendáíjuk és egy órán át keverjük 100 'C-on. Ezután nagyvákuumban bepároljuk, a maradékhoz 50 mi jeges vizet adunk és a pH-t vizes ammóniaoldat hozzáadásával 8 értékre állítjuk. Etilacetáttal extrahálunk, az extraktumot szárítjuk és aktív szénnel kezeljük. Ezután körülbelül 10 ml térfogatúra pároljuk be és 30 perc múlva a kiváló kristályos anyagot szűrjük. így 0,37 g (40%) cím szerinti vegyü- 1 etet nyerünk, amely 282—284 ’C-on olvad. 6. példa 2-(l-propil)-?, 7-dimeül-ó, 7-dihidro- 3H, 5H-pirrolo{2,3-f]benzimidazcl-6-on Az .5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,7 g (2.7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
