197010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzimidazol és pirrolo-benzoxazol-származékok valamint az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
5 kítást előnyösen alkoholos közegben végezzük, az ezt kővető gyűrűzárás és oxidáció a reakclóelegy visszaíolvatás közben töiténő forralásával, levegőoxigén és katalitikus mennyiségű sav, például ecetsav vagy íosuoS-szulfonsav és adott esetben katalitikus mennyiségű mangán-dioxíd jelenlétében történik. 4. A 4. reakcidvázlatből látható, hogy a (VII) általános képletű vegyületek olyan (]”’) általános képletű vegyúletekké is gyűrűzárhatók, ahol Rj, R;, Tés X az előzőekben megadott jelentésűés R3” hidroxil-, merkapto- vagy aíninocscportot jelent A reakciót olyan reagensekkel végezzük, melyek a karbonilcsoportok vagy a velük egyenértékű tiokarbonsl- és iminocsoportok átvitelére képesek. Ilyenek előnyösen a foszgén, az 1,1-karbonil-diirnidazol, a tiofoszgén vagy bróm-cián. Ezeket a reakciókat oldószerben vagy oldószereíegyben, például benzolban, toluolban. klór-benzolban, dimetil-formamidban vagy vizes sósavban, -20 C és 100 °C közötti hómérsékleti tartományán, előnyösen szobahőfokon végezzük A találmány szerint előállított (!) általános képletű vegyületek és tautomerjeik kívánt esetben más (í) álalános képletű vegyületekké is átalakfthatók, így az olyan (í) általános képletű vegyüieteket, ahol R3 jelentése karboxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, észterezéssel alkoxi-karbonil-alldi-szánnazékká alakíthatjuk át, Az utólagos észterezést célszerűen egy megfelelő oldószerben, például egy megfelelő alkoholban, piridinben, toluolban, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, savat aktiváló és/vagy vfzelvonó szer. például tioaii-klorid, klór-bangyasav-etileszter, N,N-karbonii-díimidazol vagy N,N*-dicklohcxil-karbodiimtd, egy izokarbamid-éter, adott esetben a reakciót gyorsító szer, például réz-klorid jelenléiébe n végezzük. Az utólagos észterezés történhet átészterezésseí is, például egy megfelelő szénsav-dicsztene!, 0 'Cés 100 SC, előnyösen 20 "C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten -eagáltatva. Az olyan (I) általános képletű vegy'ületeket, melyekben R„R3,T és X az előzőekben megadott jelentésű és R, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil -csoport, olyan (1) általános képié.ű vegyületekké alakíthatjuk, melyekben R2 hidrogénatomot jelent. Ezt az aikoxikarbonii-csc-port elszappanosftásával és dekaihoxiíczésével végezzük. Az elszappanosítási célszerűen sav, például sósav, kénsav, foszforsav vagy tiiklórecetsav vagy bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például vízben, vfz/dioxán elegyben, 0 °C és 120 “C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióeiegy forráspontján hajijuk végre. A dekarboxiíeződés többnyire spontán bekövetkezik. Ezt kívánt esetzen a reakció hőmérsékletének emelésével gyorsíthatjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyüieteket, melyekben R3 merkaptocsoport, utólagos alkílezéssel, ciyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, melyekben R3 1—4 szénatomos aíkil-merkapto-csonortot jelent. A reakciót előnyösen oldószerben, például acetónban, éterben, benzolban, toluolban, dimetií-foimamidban -~3ö*C és +100 'C közötti hőmérsékleten, A előnyösen szobahőfokon, bázis, például kálium-karbonát vagy' nátríum-hidrod és egy alkilező szer, például alkil-halogeníd vagy alkü-szulfát jelenlétében végezzük. Gyógyszerkészítmények előállítására az (!) általános képletű vegyüieteket megfelelő gyógyászati hordozó-, aroma- , Ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük és például tabletta- vagy drazsé-alakra dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása közben, vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpenddljuk vagy oldjuk. A találmány szerint előállított új, (I) általános képletű vegyüieteket tartalmazó folyékony vagy szilárd gyógyszerkészítmények enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Injekciós közegként előnyösen a víz jön számításba, mely az ínjekcióoldatná! szokásos adalékokat, például stabilizáló anyagokat, az oldódást elősegítő anyagokat vagy puffert tartalmazhat. Ilyen típusú adalékanyag például a taríarát- vagy citrátpuffer, etanol, komplexképzők (például etiléndiamín-tctraecetsav vagy ennek nem toxikus sói) és a nagymolekulájű polimerek (például a folyékony polietilén-oxid), melyek a viszkozitást szabályozzák. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, lakróz, mamiit, metil-celiulóz, talkum, nagvdiszpemtá■ú kovasavak, nagymolekulájű zsírsavak (például a sztearinsav), zselatin, agat-agar, kalcium-foszfát, nagnézium-sztearáí, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájű polimerek (például a polieti•énglikolok). Orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt eseíben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított vegyüieteket szokásosan 0,1—500 mg napi mennyiségben adagoljuk, 75 kg testsúlyt tekintetbe véve. Előnyösen 2-3-szor, 1-2 Ebiedéi adagolunk, melyeknek hatóanyagtartalma 0,1—200 mg. A tabletták retardáltak is lehetnek, ebben az esetben a napi dózis 1-2, 0,1—500 mg hatőanyagtartalmű tabletta. Amennyiben injekció-oldati i adagolunk, ezt naponta 1 -8-szor tesszük, illetve ít lyamatos adagolást alkalmazunk. Ebben az esetben normál módon napi 0,1—200 mg hatóanyag-menynyiséggel kell számolni, A példákban említett vegyüleleken kívül a következő vegyületek és tautomerjeik előnyösek: 7.7 - distil - 2 - tuet« - 6,7 - dihidro - 3H.5H - pirro!o 2,3 - íj benzimidazol - 6 - on, 7-eíoxikarbonU-2 - metil - 6,7-dihidto - 3H,5H- pií rolo[2,3 - fj - benzimidazol - 6 - on, 7 - etoxikarbonil - 2,7 - dimetil - 6,7 - dihidro - 3F;5H - pirrolo[2,3 - f]benzimidazol - 6 - on, 7 - metcxikarbouil - 2 - metil - 6,7 - dihidro ■ 31 ,511 - pirrok>[!,3 - í]benzimidazol - 6 - on, n - metoxikarboni! - 2,7 - dimetil - 6,7 - dihidro - 3B,5H - pirrolo[2,3 - fj benzimidazol - 6 - on, 2.7 - dimetil - 6,7 dihidro - 3H.5H - pirrolo[2,3 - fj benzimidazol - 6 - on, 7 - (2 - metil - prop«) - 2 - metil - 6,7 - dihidro - 3H 5H - pirroío[2,3 - fj benzimidazol - 6 - on, 7 - (2 - prop?!) - 2 - metil - 6,7 - dihidio - 3H,5H - pirro!o[2,3 - f] - benzimidazoi - 6 - on, 2 - meri! - spirojciklojxintán - 1 -6\T - dihidro -3’íl ,5’H - pirroio[2’,3’ - íjbenzimidazolj - fy - on, 7 - prop« - 2 - hidroxí - 6,7 - dihidro - 3H,5H - pirrolot'2,3 f] benzimidazol - 6 - on, 97 0* 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
