197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására
15 ' 197 009 16 hűtött oldatára lassan 5,94 g (10,8 mól, 3 ekvivalens) ammónium-cer(IV)-nitrát 21 ml vízben felvett oldatát öntjük, ügy, hogy a belső hőmérséklet ne lépje tűi a +5 'C hőmérsékletértéket. Ezután 30 percen keresztül 0 *C hőmérsékleten kevertetjük, majd nátriumklorid oldat, nátrium-hidrogén-karbonát oldat és etil-acetát elegyébe öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátriumklorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 50 g Kiesel-gélen toluol: etU-acetát 4:1 elegygyel kromatografáljuk. így 930 mg (az elméleti 78 % -a) cím szerinti terméket kapunk. R, — 0,24 (toluol/etil-acetát 4:1) IR(KBr) 3344, 1791, 1750, 1731 cm"1. ‘H-NMR (200 MHz, CDCL,): ö = 0,03 és 0,05 (s, 6H, CK3—Si); 0,88 (s, 9H, CK3-C~Si); 2,04 (s, 3H, OCOCHj); 3,57 (dd, J - 2 Hz, 1 Hz, H—3); 3,76 (s, 3H, COOCHj); 4,57 (d, J = 2 Hz, 1H; CHCOOCH,); 5,83 (d, J =1 Hz, H—4); 6,51 (bs, 1H, NH). 9. példa 4-Nitrobenzil-2-diazo-3-oxo-butanodt 33,18 g (0,14 mól) acetecetsav-4-nitrobenzilészter és 30,40 g (0,15 mól) p-toluol-szulfonil-azid 280 ml vízmentes acetontrilben felvett és 0 ‘C hőmérsékletre lehűtött oldatát cseppenként 35,0 ml (0,25 mól, 1,8 ekvivaleas) trietil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 *C hőmérsékleten kevertetjük, majd a kapott csapadékot szüljük, éterrel mossuk és P4O10 felett magas vákuumban szárítjuk. így 20,3 g (az elméleti 55% -a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályokformájűban. Olvadáspont: 132‘C. A szűrletet 400 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografálva további 6,3 g (az elméleti 17%-a) cím szerinti terméket kapunk. R* =» 0,35 (tolul/etilacetát 9:1). IR(KBr) 2144 (N2), 1709 (OO), 1662 (C-=0), 1514 (NOj aszim.), 1343 cnr1 (NO, szim.). ‘H-NMR (200 MHz, DMSO): Ö - 2,44 (s, 3H, CH3); 5,44 (s, 2H, CH2); 7,72 (d, J - 9 Hz, 2H, H,rom); 8,28 (d, J = 9 Hz, 2H, H^). Elemanalízis a ChHs,N305 összegképletre (mólsűly 263,2): számolt: C 50,20% H 3,45% N 15,9% talált: C 50,2% H 3,4% N 15,9%. 10. példa (3S, 4R)-3-[(lS)-l-terc-Butil-dimetilszilil-oxil-l-metoxi-karbonil]mslil-4-(3 -p-nitrobenzil-oxi-karbonil-3-diazo-2-oxo-propil)-azeiidin-2-on 4,53 g(13,7 mmó!)(3R,4R) - 4- acetoxi-3 - [(IS) - 1 - tere - butil - dimetil - szilil - oxi - 1 -metoxi - karbonil] - metil - azetidin - 2 - on és 4,31 g (16,4 mmól) 4 - nitrobenzil - 2 - diazo - 3 - oxo - butanoát 125 m vízmentes diklór-metánban felvett és 0 *C hőmérsékletre lehűtött oldatát 4,74 ml (34,2 mmól) trietilaminnal elegyítjük, majd cseppenként 6,08 ml (31,4 mmól) trimetil - szilil - trifluor - metán - szulfonáttal elegyítjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, hozzáadunk 0,79 ml (4,1 mmól) trimetil - szilil - trifluor - metán - szulfonátot és további 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és etilacetát elegyére öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 450 g Kiesel-gélen (toluol/etilacetát 4:1) eleggyel kromatografáljuk. így 4,70 g (az elméleti 64%-a) cím szerinti terméket kapunk. R, — 0,40 (toluol/etilacetát 1:1). IR(KBr) 2138, 1758, 1725, 1656, 1526, 1349 cm-1-‘H-NMR (250 MHz, CDC13): Ö - 0,09 és 0,10 (s, 6H, CH3—Si); 0,90 (s, 9H, CH3-C-Si); 3,04 (dd, J -17 Hz, 1H, H—1); 3,26 (m, H-3); 3,27 (dd, J= 17 Hz, 4,5 Hz, H—1); együtt 2H, 3,74 (s, 3H, COOCHj); 4,18 (ni, 111, H-4); 4,59 (d, J - 2,5 Hz 1H, £Ii-COOCH3); 5,34 (s, 2H, COOCH2); 6,05 (s, 1H, NH); 7,50 és 8,23 (AB, J - 9 Hz, 4H, p-NO-C6H4). 11. példa (3S, 4R) -3-l(lS)-l-Hidroxi-1 - metoxi-karbonil]-metil-4- [3-diazo-3-p-nitrobenzil-oxikarbonil-2-oxo-propil]-azetidin-2-on 3,92 g (7,33 mmól) (3S, 4R) - 3 - [ 1 - (1S) - 1 - hidroxi - 1 - metoxi - karbonil] - metil - 4 - [3 - diazo - 3 - p - nitrobenzil - oxi - karbonil - 2 - oxo - propil j - azetidin - 2 - on 0 ’C hőmérsékleten 20 ml törzsoldatban felvett oldatát (1,80 ml, 14,7 mmól — 2 ekvivalens bór-trifluorid-éterát acetonitrilben) 1 órán keresztül 0”C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután nátriumhidrogén-karbonát oldat és etilacetát hideg elegyére öntjük. Etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a nyersterméket 50 g Kiesel-gélen toluol/ etilacetát 1:4 elegyben kromatografáljuk. így 2,73 g (az elméleti 89%-a) cím szerinti terméket kapunk szilárd anyag formájában. R, — 0,18 (toluol/etilacetát 1:4). IR(KBr) 3326 (OH), 2135 (N2), 1758 (C=0, ß- Laktám), 1744, 1725,1658 cm'1. ‘H-NMR (200 MHz, CDC13): Ö - 3,1-3,3 (m, 4H, H—1, H-3, OH); 3,83 (s, 3H, COOCH3); 4,01 (m, 1H, H-4); 4,62 (m, 1H, CH-COOC1M; 5,34 (s, 2H, COOCHj); 6,09 (bs, 1H, NH); 7,50 és 8,23 (AB, J - 9 Hz, 4H, p-N02-C6H4). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
