197008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on származékok előállítására
1 197 008 2 A találmány tárgya i1j eljárás hexaliitlro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on és hexahidro - 8 - hidroxi - 2,6 - metano - 2H - kinolizin vegyületek aromás és heterociklusos karbonsavakkal képzett észtereinek előállításira, mely észter származékok új vegyületek. A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletú új vegyületek — ahol A jelentése =H2, =0 vagy =(H) (OH); B jelentése =H2 vagy —(H) (CH3); Rj (a) vagy (b) általános képlett! csoport, ahol Z jelentése “NH csoport, Rj jelentése hidrogénatom; R, jelentése hidrogénatom; és R8 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport: Kijelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy cinao-csoport; a hullámos vonal jelzi, hogy a gyűrűn az oxigén szubsztituens konfigurációja endo vagy exo lehet — és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, valamint kvaterner ammónium sóik előállítására. Az (1) általánös képletben az 1—4 szénaíomos alkil kifejezés metil -, etil-, propil-, izopropil- és butil-csoport leltet. Az 1—4 szénatomos alkoxi-csoport metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxi-csoport lehet, a halogén kifejezés pedig fluor-, klór- vagy brómatomot jelent. Az általános képletben a hullámos vonal helyett folytonos, megszakítás nélküli vonal jelzi, hogy a' konfiguráció endo. Az ilyen endo-vegyüleíeket nevezhetjük transz-vegyületeknek, hasonlóképpen, az exo-vegyületeket pedig cisz-vegyületeknek nevezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hidrátjai magukkal a vegyületekke! egyenértékűek és mindazokat a vegyületeket jelentik, ahol a karbonil-csoport — vagyis, ahol A jelentése oxigénatom — (OH)2 csoport formában létezik. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, ahol az észter a policiktusos gyűrűhöz endokonfigurációban kapcsolódik. Másik előnyös vegyüietcsonort az olyan endo-konfigurációjú vegyületek köre, ahol A jelentése ==0 csoport. Harmadik előnyös vegyületcsoport, ahol B jelentése =H2. A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók megfelelő savakkal képzett nemtoxikus sók lehetnek. Megfelelő savak a szervetlen savak, így a hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy íoszforsav; szerves savak, így a szerves karbonsavak, például ecetsav, propionsav, glikolsav, inaleinsav, hidroxi-maieinsav, almasav, borkősav, citromsav, szalicilsav, 2-acetiloxi-benzoésav, nikotinsav vagy izonikotinsav; szerves szulfonsavak, például inetánszulíonsav, etánszulfonsav, '2-hidroxi-etánszuIfonsav, 4-toiuolszulfonsav vagy 2-nafíalinszulfonsav. A kvaterner ammónium sókat alkil-halogenidekkel, így metil-kloriddal, metil-bromiddal vagy etil-bromiddal; vagy szulfátészterekkel, így 4-toluol-szuIfonsavmetilészterreí vagy 2-naftalinszulfonsav-metüészterrel képezhetünk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körébe esnek például az alábbiak: endo - 8 - (3,5 - dimetil - benzoilcxi) - hexahidro -2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on z exo - 8 - (3,5 - dimetil - benzoiloxi) - hexahidro -2.6 - metanol - 2H - kinolizin - 3(4H) - on endo - 8 - (3,5 - diklór - benzoiloxi) - hexahidro -2.6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on endo - 8 - (3,5 - dimetoxi - benzoiloxi) - hexahidro- 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on endo - 8 - (3,5 - dimetil - benzoiloxi) - oktahidro -2.6 - metano - 211 - kinolizin endo - 8 ~ (3 - indoiil - karboniíoxi) - oktahidro -2.6 - metano - 2H - kinolizin endo - 8 - (5 - ciano - 3 - indoiil - karboniíoxi) - hexahidro - 2,6 - metano - 2H - kinolizin - 3(4H) - on endo - 8 - (3 - indoiil - karboniíoxi) - 3 - hidroxii.nino - 2,6 - metano - oktahidro - 211 - kinolizin endo - 8 - (3 - indoiil - karboniíoxi) - 2,6 - metano - oktahidro - 2H - kinolizin - 3 - cl Az (1) általános képleíű vegyületek előállításánál úgy járunk el, hogy valamilyen (II) általános képletű — ahol A’jelentése —O vagy —H2-a!koholt vagy reakcióképes származékát valamely (111) általános képletű — ahol R1 jelentése a fenti — sav reakcióképes származékával reagáltatunk. Reakcióképes savszármazék a megfelelő savklorid vagy bromid, vagy a megfelelő glioxiiil-klorid vagy bromid, vagy a megfelelő savhalogenidnek N,N-karbonil.-diimidazol!al történő re akciójakor kapott karbonsav-imidazol; vagy bármilyen hasonló savszármazék, amely az egyszerű karbonsav-észternek alkohollal, vagy reakcióképes alkoholszármazékkal való reakciójakor keletkezik. Speciálisabban, ha az alkoholban a hidroxil-csoport ekvatoriális (exo) helyzetű, akkor azt reá gáltathatjuk az olyan megfelelő karbonsav-lmidazolial, amelyet a savhaiogenídnek N,N-karbonil-diimidazollai való reakciójakor kapunk. Alternatív módon, a savat ismert eljárásokkal (például tionii-kloriddal reá gáltatva) savkíoriddá alakíthatjuk, majd reagiltatjuk az alkohollal vagy az alkoholnak valamilyen alkálifém sójával, például az alkoholnak és Iftium-hidridnek íetrahidrofuránban való reagáltatásával kapott lítium sóval. Ha a kiindulási alkoholban a hidroxil-csoport axiális (endo) helyzetű, átalakíthatjuk a megfelelő észterré oly módon, hogy a megfelelő savkloriddal vagy bromidda! reagáltatjuk A reakciót ekvivalens meuynyiségű valamilyen megfelelő tercier bázis, így 4-dimetil-aminO'piridm jelenlétében, valamilyen magas forráspontú oldószerben, így például xilolban hajtjuk végre. Ez esetben azonban hosszú, 24—84 órás melegítési időre van szükség lűO'C-on vagy 140 'C feletti hőmérsékleten, így ez a módszer nem alkalmazható savhaíogcnidek esetében, amelyek ilyen körülmények között nem stabilak. Ezért az ilyen vegyületek előállítására alternatív módszer alkalmazására volt szükség. Eszerint valamilyen megfelelő savkloridot vagy bromidot, vág}' glioxilil-kloridot vagy bromidot, valamilyen nitro-nlkán oldószerben az alkohol valamilyen szuper savas (savassága nagyobb mint a í 00%-os kénsavé), oldatával és ugyanazon szupersav valamilyen nehézfémsójának ekvivalens mennyiségével reagáltatunk. Az eljárásban a glioxilil-klorid jól használható, mivel az alkalmazott körülmények között könnyen dekarboniieződik. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
