197005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,1,3-benzotiadiazol (Tzanidin) előállítására
A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű 4 - (2 - imidazolin - 2 - il - amino) - 5 - klór - 2.1,3 - benzotiadiazo! (tizanidin) előállítására. E vegyület központi hatású, a fokozott izomtónust oldó (miotonolitikus) hatóanyag. Azt találtuk, hogy tiszta, kristályos tizanidin egyszerű módon és igen jó hozammal állítható elő úgy. hogy a (SÍ) képletű 4 - (cián - amino) - 5 - klór - 2,1,3 - benzotiadiazolt xilolban etilén - diamin - mono - p - loiuoLszuifonáltal reagáltaijuk. E reakciói célszerűen 75 'C és 140 “C közötti, előnyösen 80 °C és 110 °C közötti, különösen előnyösen 90 ”C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban játszatjuk le. A találmány szerinti eljárásnak több előnye van. A reakció egyetlen reakciőtérben végrehajtható, és az oldószereket nem kell lepárolni. A tizanidin a reakcióelegyből további eljárási lépés alkalmazása nélkül kikristályosodik, és különösen tiszta; az eljárás igen jó hozamot eredményez. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy ipari méretben is kényelmesen kivitelezhető, mivel a környezetet károsító vagy nehezen kezelhető oldószerek alkalmazását nem igény li. Az eljárás gazdaságos, mert hozama magas, energiaszükséglete csekély, és a szükséges oldószerek olcsók. Az 505 664 sz. ausztrál szabadalmi leírás eljárást ismertet tizanidin előállítására, amely abban áll, hogy 5 - kiér - 4 - cián - amino - 2,1,3 - benzotiadiazolt n-pentanoiban visszafolyató hűtő alatt reagáltatnak etilén - diamin - mono - p - toluol - szulfonáttal. Ez az eljárás nem alkalmas a tizanidin ipari előállítására, mert az oldószert (n- pentanol) ie kell desztillálni, és a terméket át kell kristályosítani. A hozam 56 %. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban az oldószert nem kell ledesztíliáini, 6s a tizanidin a reakcióelegyből minden további lépés nélkül kikristályosodik, mégpedig igen nagy (98%) tisztaságban. Emellett a találmány szerinti eljárás jelentős hozamnövekedést eredményez (89% az 56%-kal szemben). Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárás igen gazdaságos is, mert a hozam magas, és csekély az energiaszükséglete (az ismert eljárást n-pentanoSban visszafolyatási hőmérsékleten, vagyis 138 “C-on folytatják le, míg a találmány szerinti eljárást 90—100 °C hőmérsékleten célszerű lefolytat!)’). Eljárásunk további előnye, hogy olcsóbb oldószert használ, mert a xiloi kb. feleannyiba kerül, mint a n-pentanol. A találmány szerinti eljárásban kiinduló anyagként alkalmazott 4 - (cián - amino) - 5 - klór - 2,1,3 - benzotiadiazoi 4 - amino - 5 - klór - 2,1,3 - benzotiadiazoíból állítható elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példában részletesen ismertetjük. Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor a megadott hőmérsékletek belső hőmérsékletet jelentenek. 1 Példa 4-(2-lmidaz.olin-2-il-amine)-5~klór-2,1,3-benzotiadiazol előállítása 130 130 liter xilol és 40 liter víz keverékébe nitrogénáramban, keverés közben 125 kg p-íoiuolszulfonsav-monohidráíot adagolunk. A keveréket 50 °C-ra melegítjük, majd 1 óra alatt 44 liter etilén diamint folyatunk hozzá. Ezután a keveréket 95—96 *C hőmérsékletre tnelegftj ük, majd 2 óra alatt 27,6 kg 4 - (cián - amino) - 5 - klór - 2,1,3- benzotiadiazolt adagolunk hozzá, s utána az elegyet 2 órán át 100 °C köpenyhőmérsékletet tart va keverjük. Ekkor 10 perc alatt 90 liter vizet folyatunk hozzá, miközben a reakcióelegyet 40 “C-ra hűtjük, majd 30 perc alatt 40 °C hőmérsékleten 78 liter 30%-os nátrium-hidroxid-oiciaiot adagolunk hozzá, és a keveréket 20—25 “C-ra hűtjük. Az így keletkezett szuszpenziót centrifugáljuk, a nucstortát 30 liter vízzel mossuk, és vákuumban körülbelül 2,67 kPa nyomáson, 70 °C hőmérsékleten 24 órán át szárítjuk. így a cím szerinti termékhez jutunk, op.: 223-225 “C; kitermelés: 89%. 2 4-(2-Imiáazolin-2-il-amino)-5-klór-. -2,1,3-benzotiadiazol hidroklorid előállítása 51.5 kg 5 - (2 - imidazolin - 2 - il - amino) - 5 - klór -2,1,3 - bcnzoíiadiazol és 280 liter dimeíil-formamid elegyét 80 °C-ra melegítjük, 1 kg derítőszén és 5 liter dimetil-formamid keverékét adjuk hozzá, és 80 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd a szuszpenziót szűrjük, a szűrletbe 60 °C hőmérsékleten 8,3 kg gázalakű hidrogén-kloridot vezetünk, és az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután az elegyet 20 °C- ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Az így kapott szuszpenziót centrifugáljuk, és a csapadékot előbb dimetü-formamlddal, majd etanollal mossuk. Az így kapott nyers sót 62 Liter víz és 240 liter 95%-os etanol elegyévei keverés közben visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, amíg teljesen fel nem oldódik, majd 1 liter 37%-os sósavat adunk hozzá a 2-es pl J-érték eléréséig, és utána 0 “C-ra hűljük. Centrifugálás után a kristályos terméket etanollal mossuk, és 8 kPa vákuumban 70 °C hőmérsékleten (köpenyhőmérséklet) megszántjuk. Az így kapott hidroklorid olvadáspontja 288—290 “C. A kiinduló anyagként alkalmazott 4 - (cián - aminő) - 5 - kíór-2,í,3-benzotiadiazolt a következőképpen állítjuk elő: 23 kg amtnónium-rodanid és 90 liter aceton keverékét 20—25 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 30 perc alatt 20—30 °C hőmérsékleten 27 liter benzoli-kloridot folyatunk: hozzá, és a keverést 20— 25 "C hőmérsékleten 20 percig folytatjuk. Az így kapott szuszpenziót centrifugáljuk, ds az alábbiakban ezt a szűrletet használjuk fel. 37.5 kg 4 -amlno - 5 - klór-2,1,3 - fcenzotiadíazol és 90 liter aceton keverékét visszafolyató hűtő alatt felforraljuk, hozzáfolyatjuk a fentiek szerint kapott szűrletet, és a keveréket visszafolyató hűtő alatt 2,5 órán át forraljuk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás úton követjük. A szuszpenziót 20—25 “C-ra hűtjük, és centrifugáljuk, A kiszűrt csapadékot 475 liter vízzel keverjük, 80 'C-ra melegítjük, és 80 “C hőmérsékleten 15 perc alatt 85 liter 30%-os uátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott tiszta oldathoz 80 °C hőmérsékleten 40 perc alatt 74 kg óiom-nccirit-trihidráíot adagolunk, majd az elegyet 80 “C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 50 “C-ra hűtjük, egyidejűleg hozzáadunk 2 liter fosz-197 0( 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
