197000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan szubsztituált indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítrmények előállítására
1 197 000 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű indolszármazékok — a képletben R, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, piridilcsoport, pirazinilcsoport, piridazinilcsoport, tiadiazolilcsoport, tienilcsoport vagy tiazolilcsoport vagy fenilcsoport vagy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal vagy imidazolilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, A jelentése részben telitett, egy oxocsoportot és adott esetben még egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy amino-karbonil-csoportot tartalmazó, szénatomon keresztül kapcsolódó piridazinil-, oxadiazinil-, piridinil-, pirazinil-, pirazolil-, triazolil- vagy triazinilcsoport — tautomeijeik és fiziológiailag elviselhető szervetlen és szerves savakkal alkotott sóik, valamint az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, főként a szív erősségét növelik és/vagy vérnyomáscsökkentő hatásúak és/vagy befolyásolják a trombocitaaggregációt és javítják a mikrocirkulációt. A találmányunk szerinti új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük. Farmakológiai vizsgálati eredmények Mintegy 350—450 g tömegű Sprague-Dawley hímpatkányokat oarbiturát intraperitoneális injektálásával narkotizáltunk és a vizsgálatok céljára a következő eszközökkel szereltük fel: — az aorta carotis dextra-n keresztül nyomásmérő katétert (Miliar Mikrotip, átmérő 0,5 mm) vezettünk be a bal szfvkamrába. Ezen jeladón keresztül folyamatosan regisztráltuk a bal szívkamra nyomását. — A vena jugularis-ba polipropilén-katétert kötöttünk be a vizsgálandó anyagok intravénás injektálására. — Az artéria femoralis-on keresztül egy további polipropilén-katétert vezettünk be a hasi aortába, az artériális vérnyomás közvetlen mérése céljából. — Szubkután bevezetett elektródákon keresztül vezettük le az EKG-L A patkányokat preparálásuk és a teljes kísérleti időtartam alatt elektromosan fűtött és termosztált operációs asztalon rögzítettük. A vizsgálandó anyagokat mindig intravénás injekció alakjában alkalmaztuk, az injekciós térfogat injekcióként 1 ml/testtömeg kg volt. Mindenkor 10 perces időközökben, növekvő dózisban, 0,01—30 mg-ot injektáltunk intravénásán. Ily módon kaptuk a vizsgált anyagokra a dózishatásgörbéket. 2 A mérési adatokból (amennyiben lehetséges volt) regressziós számítás alkalmazásával kiszámítottuk az ekvipotenciális dózisokat a pozitív inotrop hatásra (dp/dt), azonkívül a vizsgált anyagok hatás-erősségének kritériumaként az elért hatásmaximumot (dp/dt vonatkozásában) valamint az ehhez tartozó dózisokat. Az alábbi táblázat tartalmazza az ekvipotenciális dózisokat (DE, 5=az a dózis mg/kg-ban, amin a szív kontrakciós erejének 1,5 mHg/sec értékkel való növekedéséhez vezet) és a hozzátartozó maximális hatás-erősséget (Wm„ — a kontrakciós erő — dp/dt — maximális növekedése a mindenkori kiindulási értékre vonatoztatva). Emellett megadjuk a hozzá tartozó injektált anyag-dózist is. Táblázat Az alábbi példa szerinti vegyület ED,>5 mHg/sec [mg/kg Lv.] w TTm#x [mHg/sec] 1. 0,04 >3,1 1,0 8. 0,08 2,9 0,3 10. 0,01 2,5 0,1 11. 0,26 2,5 1,0 24. 0,15 3,4 3,0 Az R, szubsztituens a hidrogénatom és a fenilcsoport mellett pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, vagy butilcsoportot jelenthet. Előnyös R2 csoportok a következők: metil-, etil-, izopropil-, n-butil-, karboxil-, metiloxi-karbonilvagy etiloxi-karbonil-csoport. R2 jelenthet továbbá pl. tienil-, tiazoli!-, pirazinil- vagy piridazinil-csoportot. R2 jelenthet továbbá egy olyan fenilcsoportot is, amely adott esetben metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, metil-tio- vagy etil-tio-csoporttal egyszeresen szubsztituált, továbbá amino-karbonilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy az 1-imidazolilcsoporttal adott esetben egyszeresen szubsztituált fenilcsoportot. A fenilcsoport említett szubsztituensei 2-, 3- vagy 4-helyzetben állhatnak. Az (1) általános képlet A szubsztituense előnyösen a következő csoportokat jelent: 3 - oxo - 2,3 - dihidro 6 - piridazinil-, 5 - (1—4 szénatomos alkil) - 3 - oxo - 2,3 - dihidro - 6 - piridazinil -, 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil -, 5 - (1—4 szénatomos alkil) - 3 - oxo -2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil -, 6 - (1—4 .szénatomos alkil) - 2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - piridinil -, 6 - oxo - 1,6 - dihidro - 1,2,4 - triazin -3 - il -, 6 - oxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il -, 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 6H -1,3,4 - oxadiazin - 2 - il -, 3 - oxo - 2,3 - dihidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il -, 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il -, 2 - oxo - 2,3 - dihidro - 6H - 1,3,4- oxodiazin - 5 - il -, 5 - (1—4 szénatomos alkil) - 3- oxo - 1,3,4,5 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
