196996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-metil-O-imidazol-2-on származékok előállítására
1 196 996 2 A találmány tárgya új eljárás (1) általános képlett! hidroxi - metil - imidazol - 2 - on - származékok, ahol R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Árjelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, előállítására. A találmány szerinti vegyületek a 194.553 számú szabadalmunk szerinti eljárásnál intermedierként alkalmazhatók. Az eljárás során a jelen találmány szerinti (I) általános képlett! hidroxi - metil - imidazol - 2 - on - származékok oxidációjával (V) általános képlctű, szívműködést elősegítő hatású piridoil - imidazol - 2 - on - vegyületeket állítanak elő, igen jó kitermeléssel. A 405 628 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a megfelelő piridoil származékokat közvetlenül a diketo-oximokból állítják elő, így a kitermelés kb. 1 t%, míg a találmány szerinti vegyületeken keresztül a piridoil vegyületek egyszerű oxidációval 85%-os kitermeléssel állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyieteknél az 1—4 szénatomos alkilcsoport kifejezés metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárásnál — melyet a 2. reakcióvázlat szemléltet — egy (IV) általános képletű hidroxi-amino-keton-származékot alkálifém- vagy alkáliföldfém-cianáttaí reagáltatunk, majd a terméket a reakcióelegyből ismert módon kinyerjük. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek (II) általános képletű diketo-oximokból az 1. reakciovázlat szerint nyerhetők. A (II) általános képletű dikeío-oxim származékokat bármilyen megfelelő, irodalomból ismert módon előállíthatjuk, így például valamilyen (VI) általános képletű megfelelő diketon származék — ahol Rt jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport — nitrozálásával. Alkalmazható nitrozálási eljárásokat ír le az alábbi irodalom: O. Tousler, Organic Reactions, VII. kötet, 327-377. oldalak. A (II) általános képletű diketo-oximok (IV) általános képlctű hidroxi-amino-ketonokká való redukcióját bármilyen megfelelő redukálószer alkalmazásával hajthatjuk végre. Előnyös redukálószerek lehetnek: a) hidrogéngáz 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, ecetsav oldószert, majd egy híg savas feldolgozást alkalmazva, vagy b) fém cink hangyasavval vagy ecetsavval. Természetesen bármilyen megfelelő redukálószer alkalmazható a (II) általános képletű vegyieteknek (IV) általános képletű vegyületekké való redukálására. A hidroxi-amino-ketonok szabad bázisként izolálva nem stabilak, ezért előnyösebb, ha ezeket a (IV) általános képletű vegyületeket savaddíciós sók formájában izoláljuk. Az alábbi szervetlen savak alkalmasak savaddíciós sók képzésére: például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, megfelelők még a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát, kálium-hidrogénszulfát. Megfelelő szerves savak lehetnek a mono-, di- és trikarbonsavak, így például az ecetsav, glikolsav, tejsav, ma- Ionsav, piroszőlősav, almasav, borkősav, hangyasav, glutársav, fumársav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, benzoesav, hidroxibenzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, és szulfonsavak, így például a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav, Képezhetünk mono- vagy di-savaddíciós sókat, ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában létezhetnek. A (II) általános képletű diketo-oximok redukcióját sokféle módon, például fémhidrides redukcióval, így Iftium-alumfnium-hidrides vagy nátriumbórhidrides redukcióval hajthatjuk végre. Ha katalitikus reakciót alkalmazunk, akkor a redukciót hidrogéngáz és valamilyen fém katalizátor, így Raney nikkel, piatina, palládium, ródium, ruténium és platina-oxid alkalmazásával hajthatjuk végre. Alkalmazhatunk oldott fémes redukciót, így lítiumot, nátriumot, káliumot, kalciumot, cinket, magnéziumot, ónt vagy vasat folyékony ammóniában vagy kis molekulatömegű alifás-aminban feloldva, vagy nátriumot, alumíniumot vagy cink-amalgámot, cinket, ónt vagy vasat valamilyen hidroxiles oldószerben, vagy valamilyen vizes ásványi sav vagy szerves sav, így hangyasav, ecetsav vagy sósav jelenlétében. Előnyösen a (IV) általános képletű hidroxi-aminoketon származékokat a (11) általános képletű diketo-oximok cinkpor — hangyasavas redukciójával állítjuk elő. A diketo-oxim vegyületet valamilyen megfelelő inert oldószerben, így például etanolban, izopropanoíban, n-buti!alkoholban, izoamilalkoholban, vízben, valamilyen vizes ásványi savban, így például sósavban vagy kénsavban, vagy valamilyen szerves savban, így például ecetsavban, metánszulfonsavban vagy előnyösen hangyasavban, feloldjuk. A feloldott vegyülethez valamilyen savat, így sósavat vagy metánszulfonsavat, előnyösen metánszulfonsavat is adhatunk. Az így elkészített oldatot ezután lassan hozzáadjuk a fém redukálószer, előnyösen cinkpor hangyasavas szuszpenziójához, és a keveréket addig keverjük, amíg a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióidő általában 5 perctől 10 óráig, előnyösen körülbelül 1—2 óra hosszat tart. A reakcióidő a reakcióparlncrcktől, az oldószertől és a hőmérséklettől függően változik. A hőmérséklet 0—150°C, előnyösen 25—80 °C között lehet. A terméket szabad bázis formájában, vagy előnyösen savaddíciós só formájában ismert módon izolálhatjuk. Például, ha 10%-os metanolos izopropanolt adunk a koncentrált maradékhoz, a hidroxi-aminoketon kiválik az oldatból és ezután szűréssel elkülöníthetjük. A (IV) általános képletű hidroxi-amino-ketonszármazékok előállítása céljából a (II) általános képletű diketo-oximokat redukálhatjuk hidrogéngáz-csontszenes palládium — előnyösen 10%-os csontszenes palládium — redukálószer alkalmazásával is. A redukálni kívánt diketo-oximot valamilyen megfelelő oldószerben feloldjuk, kevés — előnyösen a redukálni kívánt vegyületre számítva 10 tömeg%-nál kevesebb mennyiségű — katalizátort adunk hozzá, és a reakcidelegyen hidrogéngázt vezetünk át, amíg 3 ekvivalens hidrogéngáz el nem nyelődik. Az ehhez szükséges idő a redukálni kívánt vegyülettől, a hidrogéngáz nyomásától — amely 1—10 bar közötti, előnyösen 1 bar lehet — az oldószertől és a hőmérséklettől — amely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
