196995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinilin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 995 2 A találmány tárgya eljárás új tetrahidrokinolinszármazékok, savaddíciós sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított tetrahidrokinolinszármazékokat az (1) általános képlet ábrázolja, ebben n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, R1 jelentése piridilcsoport vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoporttal háromszorosan helyettesített íenilcsoport, R2 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, R3 és R4 jelentbe hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 3—8 szénatomos cikloalkil- vagy fenil(1—4 szénatomos alkilj-csoport, vagy R3 és R4 jelentése a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak: morfolinocsoport, R5 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil(1—4 szénatomos alkil)- vagy fenoxi-(l—4 szénatómos a!kil)-csoport, a íenilcsoport 1—3 szénatomos áíkoxi-, triíluormetilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve van. Az alkilcsoport — más csoporthoz kapcsolódva is — lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. A halogén szubsztituens előnyösen klór- vagy fluoratom. Az R3 és R4 jelentésében az alkilcsoport előnyösen elágazó szénláncú. Megfelelő alkilcsoport például a metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, szek-butil-csoport, előnyös az izopropil-, izobutíl-, terc-butil-csoport. R3 és IV jelentésében a cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklobutil-, cikloheptil-, ciklooktilcsopori, előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport. R5 jelentésében a fenil-, fenil-alkil- és a feniloxi-aliul-csoportban a fenilgyűrű egyszeresen vagy kétszeresen lehet helyettesítve. Megfelelően helyettesített fenilcsoportok a következők: 2-, 3- vagy 4-metoxi-, -etoxí , -n-propoxi-fenil-, 3,5-dimetoxifenil-, 2-, 3- vagy 4-kIór- vagy -fluor-fenil-, 2-, 3- vagy 4-(trifIuor-metil)-fenil-csoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, illetve ezek savaddíciós sói, amelyeknek képletében n értéke 2, 3 vagy 4, R1 jelentése piridilcsoport, és R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ebben R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése izopropil-, terc-butil-, vagy ciklohexilcsoport. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, ho.gy a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R* jelentése és n értéke a megadott, és Z jelentése nukleofilen kicserélhető csoport — egy (III) általános képletű aminnal — a képletben R2 jelentése a megadott — reagáltatunk ismert módon, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 és n jelentése a megadott, és Y jelentése nukleofilen kicserélhető csoport — reagáltatjuk ismert módon, és a kapott vegyületet kívánt esetben savval savaddíciós sójává alakítjuk. A (11) és (V) általános képletű vegyietekben Z illetve Y jelentésében a nukleofilen kicserélhető csoport különösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szuifonsavesoport, előnyösen meíánszulfonil-, benzolszulfonil-, p-toluolszulfonil- vagy trifluor-metánszulfoníl-csoport. A (II) általános képletű vegyületeket a (111) általános képletű aminokkal a nukleofil szubsztitúcióknál ismert körülmények között reagáltatjuk. A reakciót megfelelő szerves oldószerben folytatjuk le, a képződött sav felfogására szolgáló segéd-bázis nélkül, vagy előnyösen ilyen bázisnak, például kálium-karbonátnak, nátrium-karbonátnak, trietilaminnak, piridinnek, l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-énnek vagy l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-énnek a jelenlétében, valamint alkálifém-halogenid nélkül vagy aikálifém-halogenidnek, előnyösen nátriumjodidnak vagy kálium-jodidnak a jelenlétében 0—160 “C, előnyösen 20—120 °C hőmérsékleten. Megfelelő szerves oldószerek például a szénhidrogének, előnyösen a toluol és előnyösek a poláros szerves oldószerek, így például a rövidszénláncú alkoholok, előnyösen a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, vagy a rövid szénláncú ketonok, előnyösen az aceton, a metil-etil-keton és a metil-izobutil-keton, az acetonitril, a dimetil-formamid, a dimctil-szulfoxid és a szulfolán. A (A2) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakcióját vagy poláros aprotikus oldószerben, így acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dimetil-szulíoxidban, dimetil-formamidban, szulfolánban vagy N-metil-pirrolidonban folytatjuk le erős bázis, így nátrium-hidrid, kálium-hidrid, nátrium-amid, lítium-diizopropil-amid, butil-Iítium, kálium-tercbutanolát vagy lítium-hexametil-díszilazid jelenlétében, előnyösen dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, nátrium-hidrid vagy káliumterc-butanolát vagy nátrium-amid jelenlétében -40 "C és +100‘C, előnyösen -20 ”C és +50 “C közötti hőmérsékleten, vagy pedig a reakciót protikus vagy aprotikus poláros szerves oldószerben, így rövid szénláncű alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, vagy rövid szénláncú ketonban, előnyösen acetonban, metiletil-ketonban, vagy metil-izobutil-ketonban, vagy dimetil-formamidban folytatjuk le gyenge vagy középerős bázis, így alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid- vagy -karbonát, előnyösen nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy amin, így például trietil-amin, piridin, N-etíl-diizopropil-amin, 1,5- diazabiciklo[5.4.0Jundec-5-én vagy 1,5-diazabiciklo-14.3.ü]non-5-én jelenlétében ü—160 "C, előnyösen 20—120 °C hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak a képzéséhez szervetlen vagy szerves savakat használunk. Megfelelő savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a naftalin-diszul-5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
