196988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-1,2,4-triazol-3-tionok előállítására
5 196 988 6 Vizsgálat Előkezelési mód Alkalmazási mód EDJ0 (kg/kg) RO-4-1284 által indukált hipotermia egereknél 30 perc i.p. p "l* 1 i—i o RO-4-1284 által indukált hipotermia egereknél 60 perc i.p. 0,39 RO-4-1284 által indukált hipotermia egereknél 60 perc orális 1,87 Reserpin hatására létrejött ptosis egereknél 39 perc i.p. 0,25-0,5 t A fenti adatokból látható, hogy a találmány szerinti vegyületeknek jelentős antidepresszáns hatása van, és így ezek alkalmazásával a depresszióban szenvedő betegek kedélyállapota javítható, és ezért az endogén depresszióban (más szóval pszichotikus vagy involucionális depresszióban) szenvedő betegek kezelésére alkalmasak. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek ebben az alkalmazási módban viszonylag gyorsan és hosszan íartóan hatnak. Általában a vegyületek antidepresszánsként való alkalmazásakor napi dózisként 0,25—25 mg/kg-t alkalmaznak a testtömegtől függően, de számításba kell venni a beteg állapotának súlyosságát, a páciens korát és más egyéb tényezőket, melyeket a hatásos kúra érdekében minden egyes beteg esetében diagnosztikai úton kell megállapítani. Általában a parenterálisan alkalmazott dózisok az orálisan alkalmazott dózisoknak 1/4—1/2-ét teszik ki. A vegyületeket orális kezelésre, szilárd vagy folyadék készítményként lehet előállítani, ilyenek a kapszulák, pirulák, tabletták, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A szilárd készítmény egyik formája a kapszula, amely szokás szerint zselatin típusú anyagból készül, amely tartalmazhat például síkosító anyagot és inert töltőanyagot, mint például laktózt, szacharózt vagy kukoricakeményítőt. Az (I) általános képletű vegyületek tabletta formában is előállíthatók hagyományos tablettahordozó anyagokkal, mint például laktózzal, szacharózzal vagy kukoricakeményítővel; kötőanyagokkal is lehet kombinálni, ilyenek a gumiarábikum, kukoricakeményítő vagy zselatin; szétesést elősegítő szerrel, mint például a burgonyakeményítő vagy alginsav; és síkosítóval, mint például sztearinsav vagy magnézium-sztearát. A találmány szerinti vegyületeket parenterális kezelésnél injektálható formában lehet alkalmazni. A készítmények a hatóanyagok (fiziológiai szempontból megfelelő) hígítószerekkel készített oldatai vagy szuszpenziói lehetnek. A felhasznált farmakológiái vivőanyagok steril folyadékok, mint például víz, alkoholok, olajok és más elfogadható oldószerek lehelnek, melyek adott esetben felületaktív anyagokat és más farmakológiailag megfelelő segédanyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények előállításához alkalmazható olajok például ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek lehetnek; mint például földimogyoróolaj, szójaolaj és ásványolaj. Injektálható készítmények oldataihoz általában vizet, sóoldatot, vizes dextróz- vagy más cukoroldatot, etanolt és glikolokat, például propilén-gíikol vagy polietilén-glikol vagy a 2-pirrolidont használnak. A hatóanyagokból nyújtott hatású injekciós készítményeket vagy késleltetett hatóanyag-felszabadulású implantációs készítményeket is kialakíthatunk. A hatóanyagokat pasztillákká vagy apró hengerekké préseljük, és ezeket a bőr alá ültetjük be, vagy intramuszkuláris injekció formájában juttatjuk a szervezetbe. Az implantációs készítmények gyógyászatiig közömbös segédanyagokat, például biológiailag lebontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat is tartalmazhatnak; az utóbbiak közül a Dow—Corning Corporation cég által előállított Silastic kereskedelmi nevű szilikongumit említjük meg. Az adott farmakolőgiai hatással rendelkező vegyülctcsoporlok legtöbbjén belül megkülönböztethetők olyan alcsoportok, amelyek a végső gyógyászati felhasználás szempontjából — általános terápiás indexük, biokémiai és farmakológiai jellegük következében — különösen előnyösek. Az (4) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportjait képezik azok a származékok, amelyekben R2 és R, egyaránt metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy a heterociklusos molekularész 4-, 3- vagy 2-piridilcsoportot jelent. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és tautomeijeik előállítására — a képletben R2 és R4 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Hét piridil- vagy tienilcsoportot képvisel —, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (VI) általános képletű tioszemikarbazid-származékot — a képletben R2, R, és Hét jelentése a tárgyi kör szerinti — egy bázis vizes oldatával, előnyösen vizes nátrium- hidrogén-karbonát oldattal reagáltatva ciklizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Hét jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport R2 és R, jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Hét jelentése 2- vagy 3-tienil-csoport, R2 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
