196987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
1 196 987 2 A találmány új, egyszerű eljárásra vonatkozik kinolinkarbonsavszármazékokésgyógyászatilag alkalmazható savaddfciós sóik előállítására. A képletekben R jelentése hidrogénatom vagy formilcsoport, R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport vagy CH3—NH-csoport. A (111) általános képletű vegyületek előállítása eddig egy (II) általános képlett! kinolin-karbonsav és formil-piperazin dimetilszulfoxid oldószerben végzett reakciójával történt (870 576 sz. belga szabadalmi bejelentés). Ismert az előállítás továbbá a formilezetlen származékból hangyasavas formilezéssel, 50%-oshozammal [J. Med. Chem. 23,1358 (1980)]. Ez utóbbi eljárás a hangyasav alkalmazása miatt igen korrozfv. Ezen eljárások hátránya, hogy a reakciókat több lépésben és költséges oldószerekben (piridin, dimetilszulfoxid stb.), alacsony termeléssel végzik. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (II) általános képlett! karbonsav és piperazin közvetlen reakciójával is. [J. Med. Chem. 23, 1358 (1980)]. Az eljárás hátránya, hogy nem csak a kívánt 6 - fluor - 7 - piperazino -, hanem a regioizomer 6 - piperazino - 7 - klór - származék is keletkezik. Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű kinolinkarbonsavak, valamint hidrátjaik és savaddíciós sóik (II) általános képletű vegyületből való előállítására oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját dimetilformamidban piperazinnal reagáltatunk, majd kívánt esetben az így kapott (III) általános képletű vegyületet savasán vagy lúgosán, előnyösen hidrazinnal, célszerűen hidrazin-hidráttal kezeljük, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászat ilag alkalmazható sójává alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek közül az 1 - etil - 6 - fluor - 7 - (4 - forrni! - piperazinil) -1,4 - dihidro - 4 - oxo - kinolin - 3 - karbonsav jelentős antibakteriális hatással rendelkezik. A Pasteurella múltoddá ellen 0,25 pg/ml, a különböző Bacillus törzsek (pl. Bac. subtilis, Bac. licheniform) ellen 0,5—0,75 (ig/ ml minimális gátló koncentrációban (MGK) hatékony, s hasonlóan aktív (MGK: 0,75 pg/ml) a Shigella sonnei és a Salmonella cholerae-suis törzsek ellen is. Találmányunk szerint a formilezési eljárás előnyösen melegítéssel valósítható meg. A magasabb hőmérséklet (120—153 °C) rövidebb reakcióidőt eredményez. A reakció hozamát savas közeg biztosításával növelhetjük, ill. a reakcióidőt csökkenthetjük. A savas közeget oly módon biztosíthatjuk, ha kiindulási anyagként a (11) általános képletű vegyület savaddíciós sóját alkalmazzuk, vagy a reakciót sav — előnyösen sósav vagy kénsav — jelenlétében végezzük. A reakcióelegy feldolgozása, a termék kinyerése egyszerű módon történik. A reagensként és oldószerként egyaránt alkalmazott dimetilformamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk és ismételten felhasználhatjuk, a bcpárlási maradékhoz vizet adunk és a levált csapadékot szűréssel nyerjük ki. Az (1) általános képletű vegyületek közül a (IV) általános képletű vegyületek szintén értékes antibakteriális hatással rendelkeznek (pl. Antimicrab. Agents Chcmother. 1985 581-586). Ezek a (III) általános képletű, formilcsoportot tartalmazó vegyületekből savas vagy lúgos kezeléssel, előnyösen hidrazinnal, célszerűen hidrazin-hidráttal, adott esetben sav (pl. ecetsav) jelenlétében végzett reakcióban állíthatók elő. Savként elsősorban ásványi savakat, pl. sósav, kénsav, foszforsav stb., használunk megfelelő hígításban. Lúgként alkáli fémek és alkáli földfémek hidroxidjait és karbonátjait alkalmazzuk. A formilcsoport eltávolítását szerves oldószerekben és/vagy vízben, előnyösen alkohol-víz elegyben végezzük. Legmegfelelőbbnek az izopropanol—víz 3:1 arányú elegyét találtuk. A reakciót 25—100 °C között, előnyösen forrásponton hajtjuk végre, a magasabb hőmérséklet rövidebb reakcióidőt eredményez. A terméket előnyösen a reakcióelegyben levő sav-, ill. lúgfelesleg közömbösítése után szűréssel nyerhetjük ki és kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket hidrát formában is előállíthatjuk vagy hidrátját képezhetjük, illetve sóikból felszabadíthatjuk, vagy gyógyászatiéig alkalmas sóikat képezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói savaddíciós sók lehetnek. A savaddíciós sókat szokásos módon állíthatjuk elő a megfelelő szabad bázist kiránt mennyiségű savval rcagáltatva. Savként szerves vagy szervetlen savakat, így sósavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, szalicilsavat, oxálsavat, metánszulfonsavat alkalmazhatunk. Eljárásunk egyik jelentős mozzanata az a felismerés, hogy a (III) általános képletű vegyületről hidrazinnal reagáltatva eltávolítható a formilcsoport. Ezáltal újszerű eljárást sikerült megvalósítanunk, amely a korábban publikált hidrolízis jellegű eljáráslépésckhez képest egységesebb, tisztább termékekhez vezet. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy bejelentésünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 5,4 g (0,02 mol) 1 - etil - 6 - fluor - 7 - klór -1,4 - díhidro - 4 - oxo - kinolin - 3 - karbonsavat és 10,4 g (0,12 mól) piperazint 120 ml dimetilformamidban 6 órán át 145 °C-on melegítünk. Ezután az oldószert csökkentéit nyomáson eltávolítjuk ős a maradékhoz 300 ml vizet adunk. A levált csapadékot szűréssel nyerjük ki. Ily módon 4,6 g 1 - etil - 6 - fluor - 7 - (4 - forrni! - piperazinil) - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - kinolin - 3 - karbonsavat kapunk, amely 270 °C-on olvad. Diniét ilformamidból történt átkristályosftás után az olvadáspont 285—286 “C-ra emelkedik. 2. példa 1,0 g (0,0029 mol) 1 - etil - 6 - fluor - 7 - (4 - formil - piperazinil) - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - kinolin - 3 - karbonsavat 40 ml izopropanol—víz 3:1 arányú elegyében szuszpendálunk és 10 ml 1 N sósav oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk. Lehűlés után a termék sósavas só for-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
