196983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklusos 5-hidroxi-7-szubsztituált-3,4-dihidro-2H-benzopiránok tetralin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 196 983 18 B) A fenti olefint hidrogénezzük a 2. példa B) része szerint és 1,94 g magnéziumforgácsot és 100 ml metanolt használunk. 12,3 g nyers dihidronitrilt kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 arányű elegyét használjuk. A terméket tartalmazd frakciókból 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (CDClj) ppm (delta): 3,85 (t, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 7,05-7,60 (m, 5H). 10. példa 5-benzil-oxi-2,2-dimetil-7-(2-metil-propil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-karbonsav-4-nitrofenilészter A) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimctil - 7 - (2 - mclil - propil) - 3,4 - dihidrobenzo[b]pirán - 4 - karbonsav 7,8 g (22,2 mmol) előző példa szerinti termék, 12,5 g kálium-hidroxid pellet és 200 ml etilénglikol elegyét a 4. példa A) része szerint reagál tatjuk és így 8,25 g nyers savat kapunk, amelyet szilikagélcn kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként etiléter és metilén-klorid 1:1 arányű elegyét, aztán étert önmagában, végül metanol és etil-éter 1:9 arányű elegyét használjuk. 6,13 g anyagot kapunk, amelyet metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítva kristályokat kapunk, amely 152—153 *C- on olvadnak B) 3,0 g (8,15 mmol) A) rész szerint kapott sav, 2,87 g (12,2 mmol) p-nitrofenil-trifluor-acetát és 40 ml vízmentes piridin elegyét szobahőmérsékleten 60 óra hosszat keverjük. A piridint vákuumban bepároljuk és a maradékot 1 n sósavval (3X25 ml) majd 4X25 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, vízzel és telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert bepárolva 4 g nyersterméket kapunk hab formájában, amelyet metilénkloridból és hexánból kristályosítunk, 3,67 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 125—126 'C. 11. példa 5-hidroxi-2,2-dimetil-7-(2-metil-propil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-karbonsav A cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 185—187 mC , a megfelelő 10. példa A) része szerint előállított 5-benzil-éter katalitikus hidrogenolízisével kapjuk a fent leírt módszerrel. 12. példa Az 5. és 7. példákban leírt módszer szerint járunk el, de a 10. példa szerinti p-nitro-fenil-észtert használjuk kiindulási anyagként, valamint a megfelelő amidot, a következő vegyületeket kapjuk: (28) általános képletü vegyidet q3 Olvadáspont, "C —CON HCOCHj 156-157-CONHCOCH(CH3)2 117-120-conh2 206-207 13. példa A) A 4188495 számű amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt 3,3 - dimetil - 6- (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - 8 - benzil - oxi - 1 - tetralont használjuk kiindulási anyagként a 2. példa szerinti módon és kvantitatív termeléssel kapjuk a megfelelő telítetlen nitrilt: a 8 - benzil - oxi - 1 - ciano - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi)- 3,4 - dihidronaftalint narancsszínű olaj formájában. B) A fenti A) rész szerinti olajat a 2. példa B) része szerint hidrogénezzük és a megfelelő tetralint, azaz 3 - benzil - oxi - 1 - ciano - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - tetralint kapunk 89 'Zoos termeléssel narancsszínű olaj formájában. C) A fenti tetralin-nitrilt etilén-glikolban káliumhidroxiddal hidrolizáljuk a 4. példa A) részében leírt módon, és így a megfelelő savat, azaz 8 - benzil -oxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi)- tetralin - 1 - karbonsavat kapunk 39%-os termeléssel fehér hab formájában. D) 1,6 g C) rész szerinti termék, 20 ml metanol és 320 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátor elegyét 3039 mbar atmoszféra nyomáson 3 óra hosszat hidrogénezzük és a terméket szűréssel izoláljuk. A szűrlétet bepárolva 1,2 g színtelen szilárd habot kapunk, amely a diasztereomerek 92,5%-os tisztaságű elegye. HPLC analízissel Zobax Sil oszlopon (DuPont de Nemours és Co., Inc. Wilmington, Del. gyártmánya) és eluálószerként 2% izopropilalkoholt tartalmazó hexánt használunk percenként 1 ml mennyiségben. ‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,2 (d, 4H), 1,74 (m, 6H), 2,5 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s, 5H), 8,1 (széles s, 1H). Az NMR színkép megfelel a 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav szerkezetnek. E) ,3,14 mmol fenti sav és 3,45 mmol p - nitro - fenil - trifluor - acetát 15 ml piridinben történő reakciójából a 6. példa B) része szerinti módszerrel 1,1 g (69%) 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav - p - nitro - fenil - észtert kapunk sárga olaj formájában. F) A C) részben leírt benziléter alkalmazásával az E) rész szerinti módszerrel 8 - benzil - oxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - tetralin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
