196983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklusos 5-hidroxi-7-szubsztituált-3,4-dihidro-2H-benzopiránok tetralin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196983 2 A találmány tárgya eljárás iSj biciklusos benzofuzionált vegyületek, közelebbről a 3-helyzetben szubsztituált 5 - hidroxi - 7 - szubsztituált - 3,4 - dihidro - 2H -benzopiránok, a megfelelő tetralin analőgok és származékai előállítására. A vcgyülctckct a központi idegrendszerre ható, különösen analgetikus hányás- és hasmenésellenes szerekként használhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Annak ellenére, hogy számos analgetikum van fi.. - galomban, még mindig folyik a kutatás új és jobb analgetikumok érdekében, ez azt mutatja tehát, hogy még mindig hiány van széles spektrumú fájdalomcsillapítókban, melyek minimális mellékhatást mutatnak. A legáltalánosabban használt aszpirin értéktelen komoly fájdalmak csillapításánál, és ismeretes, hogy sok nem kívánatos mellékhatása van. Más hatásos analgetikumok, pl. a d-propoxifén, a kodein és a morfin hozzászokás veszélyével járnak. Nyilvánvaló tehát, hogy szükséges hatásos és jobb analgetikumok kidolgozása. A 3007 886, 3636058, 3649650, 3856 821, 3928598, 3944673, 3953603 és 4143139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a 9-helyzetben alkil-, hidroxi- vagy oxocsoporttal szubsztituált analgetikus hatású dibenzojb, d]piránokat írtak le. Különösen érdekes a d 1 - transz -1 - hidroxi - 3 - (1,1 - dimetil - heptil) - 6,6 - dimetil - 6,6a,7,8,10a-hexahidro-9H-dibenzo- [b,d] -pirán - 9 - on antiemetikus szorongáscsökkentő szer analgetikus tulajdonságokkal, melynek neve nabilon. A 4152450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 3 - alkil - 1 - hidroxi - tetrahidro és hexahidrodibenzo - [b,d] - piránokat írtak le, melyek a 9-helyzetben amino,- vagy amidocsoportot tartalmaznak és amelyek hasznos analgetikumok, antidepresszánsok, szorongásgátlók és vérnyomáscsökkentő szerek. A 4188495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (XI) általános képletű analgetikus hatású 1,9 - dihidroxi - oktahidro - fenántréneket, 1 - hidroxi - oktahidro - fenantrén - 9 - onokat és származékaikat írták le, ahol a képletben X9 jelentése >CHOH vagy >C=0, M3 jelentése —CH— és R„ R, és RJ jelentése az alábbiakban következik. A 4 260 764 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szintén (XI) általános képletű Mj helyén —NR^-csoportot tartalmazó vegyületeket írtak le, mint hasznos analgetikumokat, nyugtátokat, vérnyomáscsökkentőket, diuretikumokat és glaukoma kezelésére alkalmas szereket. A 4 228169 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ugyanezeket a vegyületeket, mint hasznos antiemetikumokat írták le. Bergel és társai J. Chem. Soc., 286 (1943) azt vizsgálták, hogy ha a 7,8,9,10 - tetrahidro - 3 - pentil -6,6,9 - trimetil - 6H - dibenzo - [b,d] - pirán - 1 - ol 3-helyzetében a pentilcsoportot 4—8 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítik, akkor ezek a vegyületek kevés vagy egyáltalán semmi hasis hatást mutatnak 10—20 mg/kg dózisnál. Egy újabb tanulmányban Loev és társai, J. Med. Chem. J6, 1200—1206 (1973) összehasonlítást végeztek 7,8,9,10 - tetrahidro - 3 - szubsztituált - 6,6,9 - trimetil - 6H - dibenzo - [b,d] - pirán -1 - dokkal, melyekben a 3-szubsztituens —OCH(CH3)C3Hu;-CHjCH(CH3)C5Hu vagy -CH(CH3)C3HU. Az éter oldalláncot tartalmazó vegyület központi idegrendszerre ható hatás szempontjából 50% -kai kevésbé hatásos, mint az a megfelelő vegyület, amelyben az alkil oldallánc közvetlenül az aromás gyűrűhöz és nem pedig oxigénatomon keresztül kapcsolódik, és ötször olyan hatásos, mint az a vegyület, amelyben az oxigén helyett metiléncsoport van. Mechoulam és Edery a „Marijuana”-ban, melyet Mechoulam adott ki Academic Press, New York, 1973. 127. oldal, megfigyelték, hogy a tetrahidrochannabinol molekulában a nagyobb szerkezeti változások az analgetikus hatás hirtelen csökkenését eredményezik. A 4087 545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az 1 - hidroxi - 3 - alkil - 6,6a,7,8,10,10a - hexahidro - 9H - dibenzo - [b,d] - pirán - 9 - onok antiemetikus és szédülésellencs hatását írják le. Sallan és társai, N. E. J. Med. 293, (1975) arról számoltak be, hogy a delta-9-tetrahidro-kannabinol orális adagolásával a rák győgyterápiát kapó pácienseknél antiemetikus tulajdonságokat értek el. A delta-9-tetrahidro-kannabinolról Shannon és társai azt írták (Life Sciences 23, 49—54, 1978), hogy apomorfinnal előidézett hányásnál kutyán nem mutatott hányásellenes hatást. Borison és társai, N. England J. of Med. 298,1480 (1978) érzéstelenítés nélküli macskát használtak állatmodellként az antiemetikus hatás meghatározására. Különösen a rák-kemoterápiás gyógyszerekkel előidézett hányás esetében. Azt találták, hogy ha nem érzéstelenített macskákat 1 - hidroxi - 3 - (l’,l* - dimetilheptil) - 6,6 - dimetil - 6,6a,7,8,10,10a - hexahidro - 9H - dibenzo[b,d]piran - 9(8H) - ónnal, azaz nabilonnal előkezelték, akkor kifejezett védelem állt be hányással szemben az antineoplasztikus gyógyszerek beinjektálása után. A találmány szerint előállított (la) általános képletű vegyületek előállításánál hasznos kiindulási anyagok a (IV) általános képletű, irodalomból ismert anyagok, ahol a képletben Rj, M és ZW jelentése az alábbiakban következik. M helyén oxigénatomot tartalmazó kiindulási anyagok előállítása a 4 143139 számú 6s a 4235913 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismert. Az M helyén —CH2-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok előállítására ismertet eljárást a 4188495 számú és a 4228169 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Azt találtuk, hogy bizonyos (la) általános képletű 3,4-dihidro-2H-benzopiránok, a megfelelő tetralinok és származékaik hatásos nyugtatószerek, görcsellenes szerek, diuretikumok, hasmenésellenes szerek, köhögésgátlők és glaukoma kezelésére alkalmas szerek. Különösen hatásosak emlősökön és különösen embernél, mint analgetikumok, hasmenéscllcnes szerek és különösen az antineoplasztikus gyógyszerek által kiváltott hányás vagy szédülés gátlására és kezelésére szolgáló szerek. A találmány szerint előállított vegyületek nem narkotikusak és esetükben nem áll fenn a hozzászokás veszélye. Az új vegyületeket az (la) általános képlettel lehet jellemezni, a képletben M jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
