196977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-piperazin-karboxamid származékok előállítására
1 196 977 2 A találmány tárgya eljárás új 1 - piperazin - karboxamid - származékok, valamint savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazd gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti készítmények az idegrendszerre hatásosak, alkalmazhatók mentális rendellenességek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek hatásosak a központi idegrendszerre. Ismertek gyógyászati szempontból hatásos 1 - piperazin - karboxamid - származékok, amelyek a 4 -helyzetben helyettesítetlen vagy helyettesített aralkil-láncot vagy ennek származékát tartalmazzák (76 08 283 számú japán közrebocsátási irat és 2037 745 számú nagv-britanniai szabadalmi leírás). Szintén ismertek az 1-acil-piperazinból származó butirofenon-származékok. Ezek központi depressziós hatásúak. A 3 000 892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásközponti depressziós és hipnotikus hatású. (A) általános képletú vegyületcket ismertet. Az (A) általános képletben Ar jelentése fenil-, metoxi-fenil-, halogén-fenil-, dimetoxi-fenil- vagy trimetoxi-fenil-csoport és Q jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy halogénatom. M. Rajsner és munkatársai az „ 1 - [3 - (4 - I'luorobenzoyl)propyl] - 4 - acylpiperazines and some related compounds” című cikkében (Collect. Czech. Chem. Commun. 1975, 40 (4), 1218—30) többek között a (B) általános képletú vegyületeket — a képletben R jelentése etoxi-, etil-, amino- vagy dimetil-amino-cső port ismertetik, amelyek kis mértékben központi depreszsziós hatásúak, de ez a hatásuk csak nagy adagolási mennyiségeknél érvényesül. A 350 497 számú svéd szabadalmi leírás olyan (B) általános képletú vegyületcket ismertet, amelyeknek képletében R jelentése —OR’ általános képletú csoport — ebben a képletben R’ jelentése 1 —4 szénatomos alkílcsoport, ciklusos szénhidrogéncsoport, például ciklohexílcsoport vagy araik (lesöpört, például benzilcsoport. A vegyületek például neuroleptikus hatásúak. A találmány szerinti vegyületek az előzőekben felsorolt vegyületektől abban különböznek, hogy olyan 1 - piperazin - karboxamid - származékok, amelyek a 4-helyzetben eltérő szubsztituenst vagy pedig 4-helyzetben és a nitrogénatomon levő szubsztituens kombinációját tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásossága is lényegesen különbözik az ismert vegyületek hatásától. Erre vonatkozó adatokat a farmakológiai tulajdonságok ismertetésénél adunk meg. A találmány szerinti új 1 - piperazin - karboxamid - származékokat az (I) általános képlet jellemzi. A képletben Rt jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, X jelentése karbonilcsoport [(A) általános képletú vegyületl, hidroxi - metilén - csoport [(Ib) általános képletú vegyület], 5 CHORg képletú csoport [(Ib’) általános képletú vegyület],metiléncsoport [(le) általános képletú vegyület], > 0=CR6R7 képletú csoport [(Id) általános képletú vegyület], > CH—CH—R6R7 képletú csoport [(le) általános képletú vegyület], 1,3 - dioxolaml - csoport [(If) általános képletú vegyület], R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport Z jelentése oxigén- vagy' kénatom, Y jelentése —NR^Rj képletú csoport, R, és Rs jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkil-, 3—8 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport, egyszeresen halogénatommal, metoxi-, trifluor - metil - csoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil - (1—4 szénatomos) alkílcsoport, vagy Rj és Rj a nitrogénatommal együtt pirrolidincsoportot, morfolinocsoportot, vagy piridinocsoportot vagy l—4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített piperazinocsoportot alkot. R és R7 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkiiesoport, R8 jelentései—4 szénatomos alkílcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha X jelentése karbonilcsoport és R, jelentése 4-fluoratom, akkor R4 jelentése hidrogénatom és R jelentése hidrogénatomtól eltérő. Előnyösek azok az (1) általános képletú vegyületek, amelyeknek képletében R, jelentése halogénatom vagy trifluor - metil - csoport és a szubsztituens m- vagy p-helyzetben van. Ha R, jelentése halogénatom, akkor az előnyösen fluor- vagy klóratom, különösen fluoratom. Ha R, jelentése trifluor-metil-csoport, akkor ez a csoport előnyösen m-helyzetben van. Rj és R3 előnyösen hidrogénatomot jelent. Ha R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyös a metil- és az etilcsoport, különösen a metilcsoport. Előnyös vegyületek azok is, amelyeknek képletében X jelentése metilén-, > 0=CRR7 vagy CH-CHR6R7 képletú csoport. Ha X jelentése hidroxi-metilén, í Cl IOR8 képletú csoport, előnyösek az X helyén é CHORg vagy > CHOCORg képletú csoportot, különösen > CHORg képletú csoportot tartalmazó vegyületek. Előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben X jelentése karbonilcsoport. Azok a vegyületek, amelyeknek képletében az X szubsztituens poláros jellegű (például karbonilvagy hidroxi-metilén-csoport) jó vfzoldhatóságúak. Azok a vegyületek, amelyeknek képletében az X szubsztituens nem-poláros jellegű (például metiléncsoport, é C“CR6R7, 5 CH-CHR6R7, > CHORg képletú csoport) kevésbé vesznek részt hidrofób reakciókban. A nem-poláros jelleg az R6, R, és R8 szubsztituensek lánchosszának növekedésével erősödik. Az olyan vegyületek, amelyeknek képletében Z jelentése kénatom, sokkal inkább nem-polárosak, mint a Z helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületek. Ennek megfelelően különösen érdekesek azok az (1) általános képletú vegyületek, amelyeknek 5 10 15 20 25 3C 35 4C 45 50 55 60 65 2
