196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
47 196 974 48 ^-MMR-spektrum (CDC13): 5 =» 4,74 ppm (cici, 111), 4,815 ppm (del, 111). Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomerek 48:52 arányú keveréke. 46. példa N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)etil]-2-hidroxi-2-(2-metil-tiazol-4-il)etánamin -hidroklorid a) N - (4 - Hidroxi -fenil - acetil) - 2- hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etdnamin 3,16 g (20 mmol) 2 - hidroxi -* 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etánamint 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz egymás után 3,84 g (20 mmol) 4 - hidroxi - fenil - ecetsavat, 6,3 g (24 mmol) trifenil-foszfint, 5,6 ml (40 mmol) trietil-amint és 2 ml (20 mmol) széntetrakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, 2 n sósavval felvesszük és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét 2 n nátrium-hidroxiddal 7-re beállítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot kloroform/metanol (1:1) keverékkel többször kifőzzük. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon etii-acetát/metanol 50:1 arányú keverékével eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 4,4 g olaj (75,9%). Elemi összetétel: számított: C 57,51, H 5,52, N 9,58%; talált: C 57,63, H 5,59, N 9,41%. b) N - [2 - (4 - Hidroxi - fenil) - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etdnamin - hidroklorid 4,2 g (14,4 mmol) N - (4 - hidroxi - fenil - acetil) - 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etánamint 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot 1,37 g (36 mmol) lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, visszafolyatással forralt szuszpenziójához csepegtetjük. Egy óra múlva a reakcióelegyet lehűljük, 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és bepároljuk. A bepárlási maradékot 20 ml 2 n sósavval felvesszük és vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk. Az elegyet ismét bepároljuk és a máradékot kloroform/metanol 10:1 arányú keverékével forrón extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 4:1 arányú keverékével, mint eluenssel tisztítjuk. Ezután a terméket etil-acetátban éteres sósavval mint hidrokloridot kicsapjuk. Kitermelés: 760 mg (19%). Olvadáspontja: 110—113 "C. Elemi összetétel: számított: C 53,41, II 6,08, N 8,90, Cl 11,26%, talált: C 53,12, H 6,04, N 8,80, Cl 11,31%. c) N - ]2 - (4 ■■ Metoxikarbonilmctoxi - fenil) - etil -2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etdnamin - hidroklorid 280 mg (1 mmol) N - [2 - (4 - hidroxi - fenil) - etil] - 2 - hidroxi - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - ctánamin - hidrokloridot 7 ml vízmentes dimctilformamidban feloldunk és az oldathoz 100 mg (2,1 mmol) 50%-os paraffinolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 3 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 153 mg (1 mmol) brómecetsav-metil-észtert gyorsan hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük, 20 ml telített nátrium-hicirogén-karbonát oldatot adunk hozzá és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, éter/metanol keverékben feloldjuk és a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk. Kitermelés: 20 mg (21%). Olvadáspontja bomlás közben: 163—165 °C. Elemi összetétel: számított: C 52,78, H 5,99, N 7,24%; talált: C 52,41, H 5,76, N 7,32%. 47. példa N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-etil]~ 2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-morfolin a) N - [2 - (4 - Metoxi -fenil) - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol -4 - il) - morfolin A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - metoxi - fenil) - etánamint 2 trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazollal reagáltatva és az így kapott terméket trietil-szilánnal redukálva. Kitermelés: 24%, olaj. Elemi összetétel: számított: C 54,82, II 5,14, N 7,52, S 8,61%, talált: C 55,00, H 5,24, N 7,42, S 8,86%. b) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenil) - etil] - 2 - (2- trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin 0,6 g (1,6 mmol) N - [2 - (4 - metoxi - fenil) - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolint 6 ml 48%-os vizes hidrogén-bromiddal 3 órán át gőzfürdőn melegítünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, toluolt adunk hozzá és ismét szárazra pároljuk. A habos maradékot 15 ml acetonban 1,2 g (8,7 mmol) kálium-karbonáttal és 0,3 ml (1,65 mmol) bróm - ecetsav - metil - észterrel egy órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakcióelegyet megszüljük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon toluol/aceton 4:1 arányú keverékével tisztítjuk. Kitermelés: 0,5 g (72%). Elemi összetétel: számított: C 53,01, H 4,92, N 6,51, S 7,45%; talált: C 53,07, H 4,88, N 6,72, S 7,62%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
