196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 196974 34 Kitermelés: 1,4 g (85%). Olvadáspontja: 218—219 °C. Elemi összetétel: számított: C 44,21, H 5,04, N 11,05%; talált: C 44,40, H 5,17, N 10,94%. 10. példa N-[2-(4-metoxikarbonil-fenil)l-metil-etil]-2-hidroxi-2-(2-acetilaminotiazol-4-il)-etdnamin-hidroklorid A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil - etil - amint és trietil-amint tetrahidrofuránban 2 - acetilamino - 4 - brómacetil - tiazollal reagáltatva, majd a terméket redukálva és a bázist kovasavgéloszlopon etil-acetát/metanol (9:1) eluenssel tisztítva és a hidrokloridot éterből izopropanolos sósavval kicsapva. Kitermelés: 36%. Olvadáspontja: 118—120 °C. Elemi összetétel: számított: C 52,23, H 5,84, N 10,15%; talált: C 51,98, H 6,01, N 9,97%. Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék egy kb. 35:65 arányú diasztereomer-keverék. 11. példa N-[2-(4-Karboxi-fenil)-l -medl-etil]-2-hidroxi-2-(2-ainino-tiazol-4-d)etdnamin-dihidrokloríd A cím szerinti vegyületet a 9. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - karboxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - acetilamino - tiazol - 4 - il) - etánamin és 1 n sósav reakciójával. Kitermelés: 79%. Olvadáspontja: 167 °C. Elemi összetétel: számított: C 45,69, H 5,37, N 10,66%; talált: C 45,49, H5,51, N 10,54%. Az ‘H-MMR-spcktruin szerint (400 MHz) a termék körülbelül 40:60 arányú diasztcrcomcr-kcvcrék. 12. példa N-[2-(4-Metoxikarbonil-fenil)-l-metil-etÜ]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etdnamin 1,3 g (0,0062 mól) 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - glioxált és 1,2 g (0,0057 mól) 2 - [4 - (metoxi - karbonil) - fenil] - 1 - metil - etilamint 50 °C-on elegyítünk és szobahőmérsékleten 4 órán át keverünk. A képződött Schiff-bázist 20 'C-on részletekben hozzáadott 0,75 g nátrium-bórhidriddel redukáljuk, és az elegyet 16 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, sósavval megsavanyítjuk, nátrium - hidrogén - karbonát -oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraliáljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol (40:1) eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 1,5 g (68%). Elemi összetétel: .számított: C 52,57, 114,93, N 7,21%; talált: C 52,71, 11 5,08, N 7,30%. ‘H-MMR-spektrum (CDC13): 6 = ! 4,735 ppm (dd, -CH-OH), 4,895 ppm (dd, -CH-OH). Az 'H-MMR-spektrum szerint (400 MHz) a termék körülbelül 60:40 arányú diasztereomer-keverék. 13. példa N-l2-(4-Mctoxikarbonilmcioxi-fcnil)- 1 -metil-etil]- 2-hidroxi-2- (2-fenil-tiazol-4-il)-etdn-amin 1,32 g (0,006 mól) 2 - hidroxi - 2 - (2 - fenil - tiazol - 4 - il) - etánamint és 1,33 g (0,006 mol) 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ont 40 ml vízmentes metanolban feloldunk, az oldathoz 0,34 ml (0,006 mól) jégecetet és 0,37 g (0,006 mól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk és 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, sósavval megsavanyítjuk, nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol (9:1) eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 2,2 g (86%). Elemi összetétel: számított: C 64,76, H 6,14, N 6,55, S 7,51%; talált: C 64,50, H 6,42, N 6,39, S 7,30%. ‘H-MMR-spektrum (CDC13): 6 = I 4,88 ppm (dd, -CH-OH), I 4,93 ppm (dd, -CH-OH). Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék. 14. példa N-[2-(4-Aminokarbonilmetoxi-fenil)- 1 -metil-etilJ-2-hidroxi- 2-(2-meti!-tiazol-4~il)-etdnamin 1 g (0,0027 mol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etánamint 5 ml metanolban feloldunk és 5 ml tömény ammóniaoldattal 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal extra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
