196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 196 974 30 b) 2 - [2 - (Trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etilénoxid 5 g (0,018 mol) 1 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - 1 - hidroxi - 2 - bróm - etánt 4 ml 50% -os nátrium-hidroxidban szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 percig keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban 20 'C-on bepároljuk, és az így kapott olajat kovasavgél-oszlopon metilén-dikloriddal eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 2,15 g (67%). ‘H-MMR-spektrum (80 MHz) (CDC13): 6 = 7,5 ppm (s, 1H). Kitermelés: 5,4 g (89%). 'H-MMR-spektrum (80 MHz) (CDC13): 6 = 7,7 ppm (s, 1H). „ZC” példa (2-Metil-tiazol-4-il)-etilénoxid 10,2 g (0,048 mól) trimctil - szulfónium - jodidot 42 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, és az oldatot keverés közben 1,14 g nátrium-hidrid 50 ml dimetil-szulfoxid/tetrahidrofurán (1:1) keverékkel készített, 0 ‘C-ra lehűtött oldatához csepegtetjük. 60 perc múlva a reakciókeverékhez 0 °C-on 25 ml tetrahidrofuránban oldott 6,1 g 2 - metil - 4 - formil - tiazolt csepegtetünk, és a keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket 0 °C-ra lehűtjük, 9,6 ml vizet csepegtetünk hozzá és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel kétszer kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott olajat kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát (65:35) keverékkel eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 1,6 g (24%). 'H-MMR-spektrum (80 MHz) (CDC13): 5 - 7,1 ppm (s, 1H). 1. példa N-[2~(4 -metoxikarbonil-fenil)-l -metil-etilj- N-benzil-2-hidroxi-2- (2-benzoilamino-tiazol-4-il)-etdnamin 3,5 g (0,011 mól) 2 - benzoilamino - 4 - brómacetil - tiazolt 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, és ezt az oldatot keverés közben szobahőmérsékleten 2,6 g (0,092 mol) N - benzil - 2 - (4 - metoxikarbonü - fenil) - 1 - metil - etilamin és 1,1 g (0,011 mól) trietil - amin 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatához csepegtetjük. 1,5 óra múlva az elegyhez jég/vfz keveréket adunk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az exlraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott amino-ketont 100 ml metanollal felvesszük és szobahőmérsékleten 0,6 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Egy óra múlva az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és sósavval megsavanyítjuk. Tíz perc múlva az elegyet ammóniával meglúgosíljuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. 16 Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon toluol/ etil-acetát (8:2) keverékkel eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 1,4 g (29%). Elemi összetétel: számított: C 68,03, H 5,90, N 7,93%, talált: C 68,13, H6,ll, N 7,88%. 'H-MMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): Ö = 6,875 ppm (s, 1H). 2. példa N-[2-(4-Karboxi-fenil)-l -meíil-etil]N-benzil-2-hidroxi-2- (2-amino-iiazol-4-il)-etánamin 1.5 g (0,0034 mol) N - [2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil - etil) - N - benzil - 2 - hidroxi - 2 - (2 - benzoilamino - tiazol - 4 - il) - etánanúnt dioxán/metanol 1:1 arányú keverékében feloldunk és 10 perc alatt, keverés közben 13,6 ml (0,0136 mol) 1 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá. Egy óra múlva az elegyhez 20 ml vizet csepegtetünk, olyan lassan, hogy mindvégig oldat maradjon. 16 óra múlva az elegyhez 13,6 ml (0,0136 mol) 1 n sósavat adunk, metilén-dikloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és az így kapott bázist kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol (9:1) keverékkel eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,36 (26%). Elemi összetétel: számított: €64,21, H6,12, N 10,21%; talált: C 64,12, H 6,12, N9,99%. ‘H-MMR-spektrum (DMSO): 5 = 6,250 ppm (s, 1H). 3. példa N-{2-(4-Etoxikarbon il-fenil)-ed IJ-2-hidroxi-2-(2-benzoilamino-tiazol-4-il)etdnamin 9.6 g (0,03 mól) 2 - benzoilamino - 4 - brómacetil - tiazolt 100 ml metilén-dikloridban feloldunk, és ezt az oldatot keverés közben szobahőmérsékleten 11,5 g (0,06 mól) 2 - (4 - etoxikarbonil - fenil) - etil - amin 150 ml metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetjük. 1,5 óra múlva a reakciókeveréket 5 'C-ra lehűtjük, 200 ml metanollal hígítjuk, és az így kapott amino-ketont 0—5 °C-on, 3 g nátrium-bór-hidridet kis részletekben hozzáadva redukáljuk. Három óra múlva az oldatot szárazra pároljuk, jég/vfz keveréket adunk hozzá és sósavval megsavanyítjuk. Tíz perc múlva a reakciókeveréket nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal meglúgosftjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon eluensként kloroform/metanol (9:1) keverékkel, 2% ammóniával telített eíanolt hozzáadva tisztítjuk. Az így kapott terméket petroléterrel kristályosítjuk. Kitermelés: 3,4 g (26%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
