196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 196 972 16 IR (nujol): 3175, 3050, 1740, 1705, 1670, 1480 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 1,22 (3H, t, J - 7 Hz), 3,83 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,88 (2H, s), 7,32 (2H, m), 7,47 (1H, m), 11,73 (1H, széles s). 4. Etil - 2 - (6 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetät Olvadáspontja: 251—252 °C. IR (nujol): 1735, 1700 (váll), 1690, 1610 cm-1. MMR (DMSO-dfi, 6): 1,60 (3H, t, J - 7 Hz), 4,15 (2H, q, J - 7 Hz), 4,90 (2H, s), 7,42 (1H, d, J = 9 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3 Hz), 11,90 (1H, széles s). 5. Etil - 2 - (5 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát Olvadáspontja: 233—235 °C. IR (nujol): 1735, 1720, 1690, 1590, 1580 cm-'. 6. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro - 5 - metoxi -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetät Olvadáspontja: 258—260 °C. IR (nujol): 3175, 1740, 1700, 1680, 1600, 1590 (váll) cm-1. 8. Előkészítő példa 357 g etil - N - (2 - karbamoil - 5 - klór - fenil) - amino - acetátot és 451 g N,N’ - karbonil - diimidazolt 1,5 liter 1,4 dioxánban feloldunk és az 1,4- dioxánt desztillációval körülbelül 0,5 literre koncentráljuk. Az így kapott keveréket 30 percig 150 °C-on keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük és etanollal mossuk. így 353 g 2 - (7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetátot kapunk. IR (nujol): 3200, 3070, 1740, 1710, 1690, 1605, 1580 cm“1. MMR (DMSO-d6, 5): 1,23 (3H, t, J - 7 Hz), 4,18 (2H, q, J - 7 Hz), 4,92 (2H, s), 7,32 (1H, dd, J - 2, -8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,00 (lh, d, J - 8 Hz). 9. Előkészítő példa 564 g 2 - benzil - oxi - karbonil - amino - 4 - klór - benzoesav és 1,5 kg foszfor-tribromid keverékét 9 liter dietil-éterben 40 órán át visszafolyatással forraljuk és szobahőmérsékleten 5 napig állni hagyjuk. Az így kapott csapadékot kiszűrjük és egymás után 5 liter dietil-éterrel és 3 liter etanollal mossuk. így 335 g 7-klór-2H-3,Í-benzoxazin- 2,4(lH)-diont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 282—283 ”C. ÍR (nujol): 3175, 1740 (széles), 1710, 1615 cm-1. MMR (DMSO-d6, ő): 7,15 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,5, 5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 5 Hz), 11,83 (lH,s). 10. Előkészítő példa 5,95 g 4,6-diklór-indolin-2,3-diont 95 ml ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 60 *C- on, keverés közben, 15 perc alatt 16 g króm-trioxidot adunk, és az elegyet egy órán át 70—75 *C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 360 ml vízbe öntjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot a csapadékkal egyesítjük, a terméket izopropil-éterból átkristályosítjuk, így 2,85 g 5,7 - diklór - 2H - 3,1 - benzoxazin - 2,4(1H) - diont kapunk. Olvadáspontja 267—268 °C. IR (nujol): 3225, 3200, 3100, 3075, 1790 cm-'; 1775, 1705, 1610, 1585 cm-'. MMR (DMSO-d6, 6): 7,09 (1H, d, J = 1,2 Hz); 7,48(111, d,J- 1,2 Hz). 11. Előkészítő példa 18,4 g 7 - klór - 2H - 3,1 - benzoxazin - 2,4(1 H)- dión és 26 g 4 - bróm - 2 - fluor - benzil - amin keverékét 200 ml tetrahidrofuránban 15 percig visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk. A maradékot izopropil-éterból átkristályosítjuk, így 26,6 g 2 - amino - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 4- klór - benzamidot kapunk. Olvadáspontja 119,5 °C. IR (nujol): 3460, 3350, 3260, 1625, 1605 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 4,4 (2H, d, J - 5,6 Hz) 5,4—6,8 (4H, m), 7,3—7,6 (4Hm, m) 8,8 (1H, t, J- 5,6 Hz). 12. Előkészítő példa 1. 2,3 g 4 - bróm - 2 - fluor - benzil - amint és 1,55 ml trietil-amint 40 ml kloroformban feloldunk, az oldathoz 0 "C-on, keverés közben 10 ml kloroformban oldott 2,69 g 4 - bróm - 2 - nitro - benzoil - kloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket hígított vizes sósavval, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot dietü-éterből átkristályosítjuk. így 3,60 g 4- bróm - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 2 - nitro - benzamidot kapunk. Olvadáspontja 192—193 °C. IR (nujol): 3275, 1650, 1605, 1555, 1535, 1485 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 4,42 (2H, d, J - 5,7 Hz), 7,39-7,62 (4H, m), 8,02 (1H, dd, J - 1,9, 8,2 Hz), 8,28 (1H, d, J - 1,9 Hz), 9,29 (1H, t, J - 5,7 Hz). A következő vegyületeket lényegileg a 12-1. példa szerint állítjuk elő. 2. N - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 - jód - 2 - nitro - benzamid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
