196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
41 196 972 42 14. Etil - 2 - [7 - fluor - 3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát IR (nujol): 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 15. Etil - 2 - [7 - brótn - 3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - íl] - acetát Olvadáspontja 183—184 *C ÍR (nujol): 1735, 1710, 1670 cm"1. 16. Etil - 2 - [3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 7- jód - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin- 1 - Ü] - acetát Olvadáspontja 184—185 °C. ÍR (nujol): 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm“1. 17. Etil - 2 - [3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4- tetrahidro - 2,4 - ditioxo - kinazolin - 1 - üj - acetát Olvadáspontja 155—156 "C. IR (nujol): 1725 cm-1. 9. példa 69 g etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - iíj - acetát és 191 ml 1 n vizes nátriumhidroxid 350 ml etanollal készített oldatát 60 *C- on 3 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 0 °C-ra lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A terméket 360 ml vfzból átkristályosftjuk, így 39,2 g nátrium - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór -1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - iíj - acetátot kapunk. Olvadáspontja 300 *C felett. ÍR (nujol): 3500, 1705, 1670, 1610 cm-'. MMR (DMSO-d6> ö): 4,66 (2h, s), 5,21 (2H, s), 7,1-7,4 (6H, m), 8,04 (1H, d, J - 9 Hz). 10. példa 1. 3,0 g etil - 2 - {7 - bróm - 3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - acetát és 5,83 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid 69,6 ml metanollal készített oldatát 1 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, az így kapott maradékot 1 n vizes sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és az így kapott maradékot etilacetát és n-hexán keverékéből átkristályosítjuk, így 2,36 g 2 - [7 - bróm - 3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 217 *C. IR (nujol): 1725, 1710, 1660, 1600, 1580 cm~ 1., 1490 cm-'. MMR (DMSO-d6, 6): 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,14 (1H, dd, J - 8, 8 Hz), 7,34 (1H, d, J - 8 Hz), 7,50—7,58 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,99 (1H, d, J - 8 Hz). A következő vegyületeket lényegileg a 10-1. példa szerint állítjuk elő. 2. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) -1.2.3.4 - tetrahidro - 7 - jód - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 251—252,5 ’C. IR (nujol): 1710, 1670, 1600, 1580, 1490 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 4,89 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,13 (1H, dd, J = 8 Hz), 7,34 (1H, d, J - 8 Hz), 7,55 (1H, d, J - 8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,89 (1H, s). 3. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - fluor - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 210—211 *C. IR (nujol): 1710, 1660, 1580, 1360 cm-1. MMR (DMSO-d6, ö): 3,50 (1H, széles, s), 4,87 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,10—7,56 (5H, m), 8,15 (1H, dd, J - 6,6 7,5 Hz) 4. 2 - [7 - Klór - 3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil)- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 232—233 *C. IR (nujol): 1730, 1710, 1670, 1610 cm-1. MMR (DMSO~d6, 6): 4, 90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,93-8,10 (6H, m) 5. 2 - [7 - Klór - 3 - (2 - fluor - 3 - jód - benzil)- 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 165—167'C. IR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 cm"1. 6. 2 - (7 - Klór - 3 - (3 - klór - 4 - jód - benzil) -1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - ecetsav Olvadáspontja 240 °C. IR (nujol): 1725, 1710, 1665, 1605, 1580 cm-1. 7. 2 - [7 - Klór - 3 - [4 - klór - 3 - (trifluor - metil) - benzil] - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 212—213 °C. ÍR (nujol): 1720, 1705, 1660, 1600, 1575 cnr1. 8. 2 - [7 - Klór - 3 - /3,5 - bisz(tiifluor - metil) - benzil/ - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 202—203 ‘C. IR (nujol): 1740, 1700, 1650, 1605, 1590 cm-1. 9. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 8 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 212—215 °C. ÍR (nujol): 1730, 1710, 1670, 1605 (váll), 1595 cm-1. MMR (DMSO-d6, ö): 5,03 (2H, s), 5,12 (2H, í), 7,10-8,23 (6H, m). 10. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 6,7 - diklór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - ilj - ecetsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
