196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 196 972 20 MMR (DMSO-d6, 5): 4,48 (2H, d, J - 6 Hz), 6,43-6,93 (4H, m), 7,47-7,90 (4H, m), 8,87 (1H, t, J - 6 Hz). 6.2- Amino - 4 - bróm - N - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - benzamid Olvadáspontja 111—122 ‘C IR (nujol): 3400, 3300, 3270, 1630 cm“'. MMR (DMSO-d6, 8): 4,43 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,24 (1H, t, J - 8 Hz), 7,57—7,67 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J - 2,8 Hz), 8,28 (1H, d, J - 2 Hz), 9,28 (1H, t, 3 - 5,5 Hz). 1.2 - Amino - 4 - fluor - N - (2 - fluor - 4 - jód- benzil) - benzamid IR (nujol): 3460, 3350, 3260, 1630, 1600 cm-’. MMR (DMSO-d5, 5): 4,4 (2H, d, J - 5,5 Hz), 6,3-6,5 (2H, m), 6,8 (2H, s), 7,1 (1H, dd, J - 8 Hz), 7,5—7,7 (3H, m), 8,8 (1H, t, J - 5,5 Hz). 15. Előkészítő példa 1. 4,79 g N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 - fluor - 2 - nitro - benzamid és 12,24 g ón(II)-klorid 26 ml etanollal készített oldatát 70—80 °C-on nitrogénatmoszférában 30 percig keverjük. Eután a reakciókeveréket lehűtjük, jeges vízbe öntjük és telített vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal semlegesítjük. Az így kapott csapadékot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és szántjuk. Az oldószert eltávolítva 3,58 g 2 - amino - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 - fluor - benzamidot kapunk. Olvadáspontja 120—121 *C. IR (nujol): 3250, 1610, 1520, 1360 cm"'. MMR (DMSO-d6, 8): 4,41 (2H, d, J 5,6 Hz), 6,33 (1H, t, J = 8,3 Hz), (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, s), 7,67—7,27 (4H, m), 8,78 (1H, t, J - 5,6 Hz). A kővetkező vegyületekeí lényegileg a 15-1. példa szerint állítjuk elő. 2. 2 - Amino - N - 04 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 - (trifluor - metil) - benzamid Olvadáspontja 174—175 "C. IR (nujol): 1640, 1590, 1530, 1370 cm“1. 3. 2 - Amino - N - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 4 - jód - benzamid Olvadáspontja 178—179 °C. IR (nujol): 3470, 3150, 3260, 1630, 1600, 1570, 1530, 1300, 860, 720 cm-'. MMR (DMSO-d6, 8): 4,44 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,65—7,70 (6H, m), 8,89 (1H, t, J = 5,5 Hz). 16. Előkészítő példa 1. 2,90 g 2 - Amino - 4 - bróm - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - benzamidot és 4,68 g N,N’-karbonil-diirnidazolt 50 ml dioxánban feloldunk. Az oldatot bepároljuk és az így kapott maradékot 30 percig 150 "C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. így 2,92 g 7 - bróm - 3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) -1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolint kapunk. Olvadáspontja 280 °C felett. IR (nujol): 1720, 1660, 1610, 1595, 1580, 1485 cnr1. MMR (DMSO-d6, 6): 5,07 (2H, s), 7,19-7,86 (6H, m). A következő vegyületeket lényegileg a 16-1. példa szerint állítjuk elő. 2. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - jód -1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin Olvadáspontja 280 °C felett. IR (nujol): 1715, 1660, 1605, 1590, 1580, 1485 cm-1. MMR (DMSO-d6, 8): 5,06 (2H, s), 7,16 (1H, dd, J - 8, 8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51-7,59 (3H, m), 7,66 (1H, d, J - 8 Hz). 3. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - fluor -1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin Olvadáspontja 250—251 °C. ÍR (nujol): 1720, 1660, 1600, 1360 cm“1. MMR (DMSO-d6, 8): 5,08 (2H, s), 7,57-6,93 (5H, m), 8,01 (1H, dd, J - 6,7 Hz). 4. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór -1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin Olvadáspontja 280 °C felett. IR (nujol): 3200, 3060, 1720, 1660, 1615, 1600, 1580 cm-1. MMR (DMSO-dg, 8): 5,1 (2H, s), 7,2—7,3 (4H, m), 7,5 (1H, d, J - 8 Hz), 7,9 (1H, d, J - 8 Hz). 5. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 8 - klór - t,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin Olvadáspontja 288—290 °C. ÍR (nujol): 1715, 1660, 1610 cm"1. MMR (DMSO-d6, 8): 5,10 (2H, s), 7,10-8,00 (6H, m). 6.1 - Klór - 3 - [4 - klór - 3 - (trifluor - metil) - benzil] - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazotin Olvadáspontja 239 ‘C IR (nujol): 1720,1700, 1630 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 5,15 (2H, s), 7,07-7,40 (2H, m), 7,53-8,13 (4H, m) 7. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - trifluor - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin Olvadáspontja 260—261 'C. IR (nujol): 1720, 1660, 1600, 1380, 1360, 1170, 1130 cm-1. / 7. Előkészítő példa 1. 3,80 g 2 - amino - 4 - bróm - N - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - benzamid, 5,5 g N,N'-karbonildíimidazoí és 30 ml 1,4-dioxán keverékét 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Az így kapott kristályo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
