196971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 971 6 jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal — reagáltatjuk egy (V) általános képletű vegyülettel — amelyben R3 jelentése és n értéke azonos az előzőekben meghatározottakkal, és Rn jelentése lehasadó csoport, pl. halogénatom, hidroxil-, alkoxi-, acil-oxi- vagy alkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy hidrogénatom — így (VI) általános képletű vegyületet kapunk, ezután szükség esetén a benzimidazolgyűrű egyik nitrogénatomját alkilezzük, szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk, így az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, és kívánt esetben ennek sóját képezzük. Az R" csoportban az aciloxi-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-oxi-csoport előnyösen 1—3 szénatomos. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatása olyan esetben, amikor az R11 jelentése lehasadó csoport, előnyösen melegítéssel történik. Például az (V) általános képletű vegyület lehet valamilyen sav, savklorid, savanhidrid, beleértve az R3(CH2)„COOH sav általános képletű savanhidrid valamilyen halogénnel képzett észter keverékét is. Szükséges lehet valamilyen sav, pl. sósav jelenléte is. c) Egy (VII) általános képletű vegyületet — amelyben R2, n és R3 jelentése azonos a korábban meghatározottakkal — reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel —, amelyben R1 jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal, és p értéke 0-tdl 3-ig terjedő egész szám —, így olyan (IX) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1, R2 és R3 jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal; ezután a (IX) általános képletű vegyület hidrogénezésével az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben A aminocsoporton keresztül kapcsolódik és R1, R2 és R3 jelentése és n értéke azonos az előzőekben meghatározottakkal. A következő példák találmányunk részletesebb bemutatására szolgálnak. 1. példa 4-B enzil-oxi-benzim idazol 1,6 g (0,0073 mól) 3 - benzil - oxi - 1,2 - diamino - benzol és 2,6 g (0,057 mól) hangyasav elegyet melegítettünk visszafolyatás mellett 1,5 órán át. A kapott elegyet ezután lehűtöttük, feloldottuk metilén-kloridban, mostuk 10%-os nátrium-karbonát oldattal, szárítottuk nátrium-szulfáton, majd vákuumban szárazra pároltuk. A kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítottuk, így 0,75 g (46%) tömegű, 165—167 °C olvadáspontig cím szerinti vegyületet kaptunk. 2 példa 4-Benzil-oxi-2-meül~bcnzhnidazol 300 ml etanolban oldott 7,3 g (0,049 mól) 4 - nidroxi - 2 - metil - benzimidazolhoz keverés mellett hozzácsepegtettünk 2,0 g (0,049 mól) vízben oldott nátrium-hidroxidot. Az oldatot kevertük 10 percig, és 6,3 g (0,049 mól) benzil-kloridot csepegtettünk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett melegítettük 20 órán át. Ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, és az illóanyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A kapott maradékot feloldottuk metilén-kloridban, mostuk vízzel, és szárítottuk nátrium-szulfáton. Ezután leszűrtük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid és metanol elegyet használtunk, így 4,3 g (0,018 mól) (37%) tömegű, 119—121 °C olvadáspontú 4 - benzil - oxi - 2 - metil - benzimidazolt kaptunk. 3—8. példák Az előzőekben ismertetett eljárással a következő vegyületeket állítottuk elő: 4- (benzil-oxi)-2-etil-benzimidazol olvadáspont: 78—80 °C kitermelés: 33% 5- (benzil-oxi)-2-meti’-benzimidazol olvadáspont: 164—165 °C kitermelés: 17% 4 - (p - klór - benzil - oxi) - 2 - metil - benzimidazol olvadáspont: 230—231 °C kitermelés: 7% 4 - (p - fluor - benzil - oxi) - 2 - metil - benzimidazol olvadáspont: 203—205 °C kitermelés: 22% 4 - (benzil - oxi) - 2 - (hidroxl - metií) - benzinidazol olvadáspont: 146—147 °C kitermelés: 3% 2-metil-4-(feni'-etoxi)-benzimidazoi olvadáspont: 176—178 °C kitermelés: 15% 9. példa 4-(Benzil-amino)-2-metil-benzimidazol 250 ml toluolban elegyített 3,8 g (0,026 mól) 4 amino-2-metil-benzimidazoít, 2,7 g (0,026 mól) bmzaldehidet és 0,05 g p-toluo!szulfonsavat melegítettünk visszafolyatás mellett, közben a keletkező vizet eltávolítottuk, 20 órán keresztül. Hűtés után az illóanyagokat eltávolítottuk csökkentett nyomáson. A kapott maradékot szuszpenddltuk 150 ml metanolban, és 1,8 g (0,048 mól) nátriumaidrahídroborát)(i-)-t adtunk hozzá. Az elegyet kevertük szobahőmérsékleten 2 órán át, és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A kapott maradékot feloldottuk metilén-kloridban, mostuk vízzel, és szárítottuk nátrium-szulfáton. Szűrés után a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítot-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
