196969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminocsoportot tartalmazó imidazolin- és tiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
432 mg benzilalkohol és 31,75 rézpor 40 *C hőmérsékletre melegített elegyéhez hozzácsepegtetünk 153 g kétszer desztillált allil-kloridot. A reakcióelegyet 4 őrán át visszafolyatás közben forraljuk és időnként nátrium-karbonátot adunk hozzá. Az ásványi anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a kapott terméket ismert módon tisztítjuk és az így kapott folyadékot szilikagéloszloponkromatografáljuk. Rögzítés utána kívánt terméket petroléter/etil-éter 5:95 elegyével eluáljuk. 66 g tiszta terméket kapunk, kitermelés 44,6%. 9 B lépés l-Benziloxi-2,3-dibrdm-propán előállítása 162,5 g 3 - benziloxi - prop -1 - ént feloldunk 1000 ml 0 'C hőmérsékletű szén-tetrakloridban és hozzácsepegtetünk 56,5 ml brómot 100 ml szén-tetrakloridban mintegy 0 *C hőmérsékleten. Ismert módon történő feldolgozás után sárga olajos permetet kapunk, amelyet a következő lépésben használunk fel A nyers termék kitermelése 98 %. C lépés l-Benziloxi-2,3-diazido-propán előállítása 50 g B lépés szerinti dibróm-származékot feloldunk 300 ml dimetil-formamidban és hozzáadunk 26,4 g nátrium-azidot. A kapott reakdóelegyet 12 órán át keverjük 80 *C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez vizet adunk és a visszamaradó anyagot ismert módon tisztítjuk. 31,45 g sárgás olajat kapunk visszamaradó anyagként, kitermelés 83,5%. D lépés l-Benziloxi-2,3-diamino-propán előállítása Az I. példa E lépése szerint dolgozunk és így az 1 - benziloxi -2,3 - diazido - propánból az 1 - benziloxi -2,3 - diamino - propánt állítjuk elő. E lépés 4-(Benziloxi-metil-2-etil-amino-4,5- dihidro[lH]-imidazol és hidroklorídja előállítása 7,5 g 1 - benziloxi -2,3 - diamino - propán - dihidrokloridot, 8,1 g S - metil - N - etil - izotiurónium - jodidot és 8,8 g 50 ml-ben oldott trietil-amint 12 órán át 140 *C hőmérsékleten reaktorban melegítünk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyet desztilláljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol/propanol (1:1) elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot feloldjuk 25 ml éterben és hid rögén-klorid-gázzal telítjük. Ekkor a hidrokloridsó kiválik. A sót 1 éjszakán át hideg helyen tartjuk, majd a keletkező kristályokat elválasztjuk, szárítjuk és néhány ml éterrel mossuk. Szárftószekré: yben történő szárítás után 4,45 g 4 - (benziloxi - ro; til) - 2 - etil - amino - 4,5 - dihidro[lH]imidazol - hidrokloridot kapunk, op. 217—218 ’C. 10 IV. példa 4-(p-Klór-benziloxi-metil)-2-(etoxi-karbonilamino)-4,5-dihidro[lH]imidazol előállítása 10 g S - metil - izotio - karbamid - szulfátot feloldunk 8 ml vízben és. hozzáadunk 3,6 ml etil-klóiformiátot. A reakcióelegyet lehűtjük mintegy 5 *C hőmérsékletre és hozzáadunk 5,5 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ismert módon történő tisztítás után a kapott halványsárga olajat hozzáadjuk 3,5 g 2,3 - diamino - 1 - (p - klór - benziloxi) - propán - hidrokloridhoz és 2,14 g nátrium-hidrogén-karbonáthoz 100 ml metanolban. A metanolt ledesztilláljuk és 150 ml n-propanollal helyettesítjük. Az így kapott reakcióelegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szokásos tisztítás után 2,17 g szilárd terméket kapunk, op.* 191 *C (hidroklorid), kitermelés 54%. Az eddigiekben ismertetett vegyületek szerkezetét az ÍR- és NMR-spektrumok igazolják. V. példa 4-(Benzodioxanil-2)-2-amino-imidazolin és hidrobromidja, valamint ezek treo- és eritro-izomeijeinek előállítása A lépés 2-(Benzodioxanil-2)-2-hidroxi-l-azido-etán előállítása 2 - (Benzodioxanil - 2) - 2 - hidroxi - 1 - bróm - etánból és dimetil-formamidban oldott nátriumaidból mintegy 80 *C hőmérsékleten állítjuk elő a 2 - (benzodioxanil - 2) - 2 - hidroxi - 1 - azido - etánt B lépés AzI. példa C lépésénél leírtak szerint 2-(benzodioxanil - 2) - 2 - hidroxi -1 - azido - etánból és p - toluol - szulfonil - kloridból állítj uk elő a 2 - (benzodioxanil -2) - 2 - p - toluol - szulfoniloxi - 1 - azido - etánt C lépés Az I. példa D lépésénél leírtak szerint a 2 - (benzodioxanil - 2) - 2 - (p - toluol - szulfoniloxi) -1 - azido - etánt 2 - (benzodioxanil - 2) - 1,2 - diazido - etánná alakítjuk, az eritro- és treo-izomereket szUídum-dioxiddal töltött oszlopon kromatográfiásan választhatjuk szét a következők szerint Az oszlop rögzítése után az oszlopot etil-acetát/benzol (2: lj elegyével mossuk, így az eritro-izomert eluáljuk, majd etil-ace-196969 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
