196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
13 196 968 14 NMR-spektrum vonalai: 0,84 (m, 6H, 2XCH3), 1,24 [m, 6H, (CH2)3], 2,24 (m, 1H, CHCON), 10,78 (d, 1H, NH) ppm. 3 3. példa 4-[5-(Ciklopentil~oxi-karbonil)-aminoindol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 1 c előállítása 0,15 g „A” vegyület és 0,27 g N-metil-morfolin 3 ml diklór-metánnal készített oldatához 0—5 *C-on, nitrogén atmoszférában, keverés közben klórhangya^ p sav-ciklopentil-észtert adunk. Az elegyet 30 percig 0—5 “C-on keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és n keverést 1 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet 15 ml 1 N vizes sósavoldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium- 2C szulfát fölött szántjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3 :7 térfogatarányü etilacetát: hexán elegyet használunk. 0,18 g (89 %) színtelen, olajos, terméket kapunk. 2p NMR-spektrum vonalai: 1,66 (m, 6H), 1,82 (m, 211), 3,83 (s, 3H, COOCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 2 H, CHj—Ar), 5,04 (m, 1H, -CHO-), 7,09 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,57 (sz, 1H), 9,18 (sz, 1H, CONH), 10,57 (s, 1H, in- 3C dol-ll1) ppm. juk, és a maradékhoz 50 ml etil-acetátot adunk. A kapott szuszpenziót diatómaföldön keresztül szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A sötét, viszkózus, olajos maradékot 600 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú etii-acetát: hexán elegyet használunk. A kapott viszkózus, sárga, olajos anyagot diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítjuk. 4,6 g (45 %)sárga, tűkristályos 3 - metoxi - 4 - (5 - nitro - indol - 3 - il - metil) - benzoesav - metil - észtert („C” vegyület) kapunk; op.: 153-155 "C. NMR-spektrum vonalai: 3,83 (s, 3H, COOCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, CH2-Ar), 7,25 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H, indol- H«), 8,47 (d, 1H, indol-H4), 11,65 (széles s, 1H, indoi-H1) ppm. b) Hidrogénező lombikba 1,5 g „C” vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát töltjük, az oldathoz 0,25 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 2 órán át 3,45 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. 1,12 g (82%) viszkózus, olajos 4 - (5 - amino - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („A” vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 3,29 (széles, 2H, NH2), 3,88 (s, 3H, COOCH3), 3,91 (s, 3H, OClI3), 4,03 (s, 2H, CH2—Ar), 6,64 (dd, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,68 (széles, 1H, indol-H1) ppm. A brómmetil-vegyületet („B” vegyület) a következőképpen állítjuk elő: cl 6,0 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav 120 ml metanollal készített oldatához 6 ml acetil-kloridot adunk. Az elegyet 36 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. 6,34 g (98 %) színtelen, olaj os 3 - metoxi - 4 - metil - benzoesav - metil - észtert („D” vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 2,2 (s, 3H, CH3), 3,9 (2s, 6H, 2XOCH3, 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H) ppm. d) 121,2 g „D” vegyület 1,4 liter szén-tetrakloriddal készített oldatát 350 Wattos wolframizzóval megvilágítva enyhe forrásban tartjuk, és az oldatba légszivattyúhoz csatlakoztatott T-alakú csövön keresztül levegőt vezetünk. Az elegybe 4 óra alatt 107,2 g brőm 500 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát csepegtetjük, majd az oldószert lepároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot 500 ml 1:9 térfogatarányú éter: hexán eleggyel eldörzsöljük, és kiszűrjük. 111,7 g (64%) halványsárga, szilárd 4 - (bróm - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („B” vegyület) kapunk; op.: 87—90 °C. NMR-spektrum vonalai: 3,9 (2s, 6H, 2XOCH3), 4,5 (s, 2H, BrCH2), 7,4 (m, 3H) ppm. 2. példa 4-[5-(2-etil-hexánamido)-indol-3-il-metilJ-3-metoxi-benzoesa v-metil~észter előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban 2-etil-hexanoil-kloridból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 76%-os hozammal kapjuk. 4. példa 4-(5-Hexdnamldo-1 -metil-indcl-3-il-metU)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása 0,05 g4-(5-amino -1 - metil - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter és 0,05 g 4C N-metil-morfolin 3 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,029 g hexanoil-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 15 ml 1 N vizes sósavoldatba öntjük. A kapott elegyet kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:6 térfogatarányü etilacetát : hexán elegyet használunk. A kapott színtelen gj- olajat toluol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,05 g (65%) fehér, porszerű terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,86 (t, 3H, CHjCH^), 1,28 (m, 4H, Cf^CHjCHj), 1,57 (kvintett, 2H, CH2CH2CON), 2,25 (t, 2H, CHjCHjCON), 3,69 (s, 5r 3H, NCH3), 3,82 (s, 3H, COOCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 2H, CH2—Ar), 7,05 (s, 1H),7,13 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 9,61 (s, 1H) ppm. Az amino-észtert („D” vegyület) a következőkép- 6(- pen állítjuk elő: a) 0,031 g olajmentes nátrium-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,44 g 3 - metoxi - 4 - (5 - nitro - indol - 3 - il - metil) - benzo- 6f. esav - metil - észtert („C” vegyület) adunk. A 8
