196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
9 196 968 10 aminok előállítása során azonban eljárhatunk ügy is, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket — a képletben —Y—Z— a megfelelő > X—Y—Z— csoport maradékát jelenti — bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-metoxid és oldószer, például aceton vagy metanol jelenlétében U—A1—Q—T általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk — a képletben U, A1, Q és T jelentése a fenti —, majd a kapott termék nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben T lH-tetrazol-5-il-csoportot jelent, ügy is előállíthatjuk, hogy a (XIII) általános képletű cianovegyületeket — a képletben a ^ X—Y—Z— csoport, A1 és Q jelentése a fenti — azidokkal reagáltatjuk. Azidokként különösen előnyösen használhatunk alkálifém-azidokat, például nátrium- vagy káliumazidot, előnyösen ammónium-halogenid, például ammónium-ídorid, ammónium-bromid vagy — célszerűen — trietil-ammónium-klorid jelenlétében. A reakciót előnyösen poláros oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, 50—160 ’C-on végezzük. Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően ezek a vegyületek az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven megelölt egy vagy több metabolitjának biológiai hatásait antagonizálják. A vegyületek például a C4, D4 és/vagy E4 leukotriénnel szemben fejtenek ki antagonista hatást, amelyekről ismert, hogy erős görcskeltők (elsősorban a tüdőre hatnak), növelik az érfal permeabilitását, és közrehatnak az asztma és gyulladások [Science 215, 1380—1383 (1982)], azendotoxikussokk [J. Pharm. Exp. Ther. 235,470 (1985)1 és a traumás sokk [Science 230, 330 (1985)] kialakulásában. Az (I) általános képletű vegyületek ennek megfelelően minden olyan rendellenesség kezelésére felhasználhatók, ahol a rendellenesség kialakulásában a leukotriének közrehatnak, és szükség van a leukotriének hatásának antagonizálására. Az (I) általános képletű vegyületekkel kezelhető betegségek és más rendellenességek közül példaként a következőket soroljuk fel: allergiás légzőszervi rendellenességek, például asztma, szénanátha és allergiás nyálkahártya-gyulladás, gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ekcéma és pikkelysömör, érgörcsökkel járó érrendszeri megbetegedések, valamint endotoxikus és traumás sokkos állapotok. Az (I) általános képletű vegyületek erős leukotrién-antagonista hatásuk miatt minden egyéb területen is felhasználhatók, ahol szükség van a leukotriének hatásának visszaszorítására. így például az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatokban egyes betegségek modellezésére és leukotriénekre ható új gyógyhatású anyagok aktivitásának vizsgálatára is alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületeket a korábbiakban felsorolt rendellenességek kezelésére gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmazható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiteljed. A gyógyászati készítmények ismert, szokásos gyógyszerformák, például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekciók vagy infúziók formájában adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, inhalálással adagolható aeroszolok, porlasztható oldatok vagy szuszpenziók, továbbá gyógyászatiig felhasználható, közömbös szilárd hordozóanyagok (így laktóz) felhasználásával készített szippantóporok lehetnek. A gyógyászati készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az orálisan adagolható tabletták vagy kapszulák dózlscgységcnként például legföljebb 250 mg (rendszerint 5—100 mg) (1) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. Az intravénásán vagy intramuszkulárisan beadható steril oldatok vagy szuszpenziók hatóanyag-tartalma például legföljebb 10 tőmeg% (rendszerint 0,5—5 tömeg%) lehet. Az (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisa több tényezőtől, például az adagolás módjától, a rendellenesség súlyosságától, a beteg testsúlyától és korától függően változhat. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket melegvérűeknek rendszerint 0,05—25 mg hatóanyag/testsúlykg, célszerűen 0,5—10 mg hatóanyag/testsúlykg dózisban adjuk be. Az (1) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatását ismert farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk. Az in vitro körülmények között kifejtett hatást Krell módszerével [J. Pharm. Exp. Ther. 211, 436 (1979)] határoztuk meg tengerimalaclégcső-preparátumokon. Izolált tengerimalac-légcsőszöveteket csíkokra vágtunk. Minden egyes kísérletben 8-8 szövetmintát használtunk fel, amo,yek közül 4-4 a hordozóanyaggal végzett kontrollvizsgálatra, 4-4 pedig az adott hatóanyaggal végzett aktivitási vizsgálatra szolgált. A szövetmintákat 8x * 10~9 mólos leukotrién-E4 oldat hatásának tettük ki, és 50 perces egyensúlyba hozatali idő elteltével feljegyeztük a reakciókat. A vizsgálatokhoz használt leukotrién E4 koncentráció az adott szöveten az agonista maximális hatásának körülbelül 70—80%-áí elérő mértékű összehúzódást vált ki. A vizsgálat után a leukotrién E4-et 40-45 percig kimostuk, és a vizsgálatot még kétszer megismételtük annak megállapítására, hogy a leukotrién E4-re adott reakciók reprodukálhatóak-e. A fenti kísérletben leukotrién E4 helyett leukotrién C4-et vagy leukotrién D4-et is használhatunk 8x10“9 mólos koncentrációban. Miután megállapítottuk, hogy a szövetpreparátumok reprodukálhatóan reagálnak a leukotriánre a 40—45 perces mosási időszak után 4-4 szövetmintát a hatóanyagot, 4-4 szövetmintát pedig a hordozóanyagot tartalmazó fürdőbe helyeztünk. 10 perces inkubálási időszak elteltével a fürdőhöz 8x10 '9 mól leukotrién E4-et, leukotrién D4-et vagy leukotrién C4- et adtunk, és feljegyeztük a reakciókat. A százalékos gátlást (illetve a hordozóanyaggal végzett kontrolivizsgálatokban a százalékos változást) a következő egyenlettel számítottuk ki: c 10 10 20 25 30 36 40 4 b 50 55 61 65 6
