196966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó, foszfodiészteráz III frakciót gátló tulajdonságokkal rendelkező és/vagy vese-értágító hatású izokinolinol vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 966 6 halogénatommal, például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratommal, ciano-, nitro-, amino-, COZ-csoporttal, ahol Z jelentése —OR csoport, és R lehet hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport. Rövid szénláncií alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, 2-metil-pentoxi-, és különösen előnyös, ha az alkoxicsoport 1 —4 szénatomos. Különösen előnyös, ha R, jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, 1*4 jelentése nitrocsoport vagy —NHCO(NH)„R, ahol x jelentése 0 és R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy x jelentése 1 és R jelentése hidrogénatom, fenil-, alkil-, aikenilcsoport, (1—4 szénatomos) alkoxi-fenil-, nitro-fenil-, karboxi-fenil-csoport, és R4—Rg lehet hidrogénatom vagy alkoxicsoport, ahol legalább az egyik alkoxicsoportot jelent és előnyösen R* és R7 egyidejűleg alkoxicsoport vagy együtt metilén-dioxi-csoportot képez. Egy további előnyös megvalósítási forma szerint Rj jelentése metilcsoport, R, jelentése nitro- vagy —NHCONHR-csoport, ahol R jelentése rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom, R, ésR7 metoxi-vagy etoxicsoport, és Rg jelentése hidrogénatom. A találmány szerint olyan gyógyászati készítményt is előállítunk, amely a fent leírt 3-izokinolinol-származék hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt tartalmazza. A készítmény egységdózisban tartalmazza az izokinolinolt. A találmány szerint előállított izokinolinolok elősegítik a szív működését és/vagy veseértágftó tulajdonságnak és/vagy gátolják a III foszfo-diészteráz frakció hidrolikus hatását. A gyakorlatban a gyógyszerkészítményben lévő izokinolinol előidézi a kívánt szív-stimuláló és értágító hatást, valamint gátolja a 111 foszfodiészteráz frakció hidrolitikus hatását, és a készítményt egységdózisban adagoljuk az emlősnek, pl. laboratóriumi patkánynak. Az egységdózis fizikailag különálló egységeket jelent, melyek humán pacienseknek és emlősöknek való adagolásra alkalmasak. Egy-egy egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet ügy számítunk ki, hogy előidézze a kívánt szívstimuláló, értágító és foszfo-diészteráz-gátló hatást a fiziológiailag elfogadható hordozókkal, például hígítókkal vagy oldószerekkel együtt. Az egységdózis függ az egyes hatóanyag jellemzőitől, valamint a hatóanyag előállításának módjától. Pl. előállíthatjuk az egységformákat tabletta, kapszula, pirula, porzacskó, granulátum, ostya formájában, és előállíthatunk folyékony oldatot, folyékony szuszpenziót, elixírt és aeroszol-szuszpenziót. A hatóanyagot a hordozóban diszpergáljuk. így a diszperzió lehet egy egyszerű elegy vagy egy nem ülepedő diszperzió, mint bizonyos emulziók esetében, valamint lehet diszperzió és igazi oldat. Az ilyen készítményekben a hatóanyag rendszerint legalább 0,5 tömeg% mennyiségben van jelen az össztömegre vonatkoztatva, és a felső határ 90 tömeg % lehet. Az in vivo adagolt hatóanyag mennyisége függ a kezelendő egyén korától és sólyától, a kezelendő állapottól, az adagolás gyakoriságától és módjától. Az egységdózisok 0,01—50 mg-ot tartalmazhatnak a hatóanyagból testsúly-kilogramonként. Még előnyösebben ez a mennyiség 0,1—10 mg/testsűlykg naponta, és még előnyösebben 0,1—5 mg/testsűlykg/ nap. A humán felnőtt dózis rendszerint 100—500 mg naponta egyszeri dózisban vagy 3-4 részre osztott dózisban. Az állatgyógyászati dózis fele a humán dózisnak, és arányosan változik az állat sólyához képest, összevetve a felnőtt embereknek adagolt dózisokkal. Az egységdózis, amely 1—50 mg 3-izokinolinolt tartalmaz testsúly-kilogrammokra vonatkoztatva, laboratóriumi patkányok esetében, melyeknek testsúlya például 200 g, előidézi a szív összehúzódási erejének fokozását. Világos, hogy az orvos vagy az állatorvos határozza meg az adagolandó mennyiséget a körülmények ismeretében, beleértve a kezelendő állapotot, az adagolandó vegyületet és az adagolás módját. Ezért a fent megadott dózistartományok nem korlátozó jellegűek. A gyógyászatilag elfogadható hordozók jól ismertek az irodalomból. A folyékony készítmények folyékony fázisú készítmények és vizet tartalmaznak vagy nem tartalmaznak. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak glicerint és növényi olajokat, például mogyoróolajat és gyapotmagolajat. A megfelelő szilárd hordozók általában a pirulák, kapszulák vagy tabletták gyártásánál használatosak, és lehetnek kukoricakeményítő, laktóz, kalciumfoszfát, sűrítőanyagok, például tragantmézga és metil-cellulóz finom eloszlású szilfcium-dioxid, poliívinil-pirrolidon), magnézium-sztearát stb. A szilárd és folyékony készítményekben egyaránt jelen lehetnek antioxidánsok, például metil-parabénés propil-parabén, és édesítőanyagok, például nádcukor, répacukor, nátrium-szacharin, nátrium-ciklamát és dipeptid-metilészter édesítő, melyet NUTRASWEET (aspartám) néven értékesítenek és ami a G. D. Searle Co. Skokie gyártmánya. A találmány szerint stimuláljuk a szívösszehúzódásokat és a szívizom kontraktilis erejét az emlősökben. A módszer abban áll, hogy az emlősnek egységdózisban adagoljuk a fent leírt gyógyszerkészítményt, amely hatásos mennyiségű hatóanyagot, azaz 3-'zokinolinolt tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóban diszpergálva. A gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk orálisan, injekció útján, inhalálással, például aeroszol, mikroporftott por, inhalálőoldat formájában, vagy más ismert módon. Előnyösen a készítményt orálisan, tabletta, kapszula vagy vizes diszperzió formájában adagoljuk. A gyógyszerkészítményt naponta háromszor vagy többször is adagolhatjuk 24 órás periódus alatt, és a fent leírt hatásokat elérhetjük úgy is, hogy a gyógyszerkészítményt sorozatban adagoljuk egy megadott időperióduson keresztül, például hetekig, hónapokig vagy évekig. A gyógyszerkészítményt előnyösen 30 napos periódus alatt többször adagoljuk. A találmány szerint a 3-izokinolinol vegyületeket többféle szintézis útján is előállíthatjuk. Az előnyös vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő. Az Rt helyén nitrocsoportot tartalmazd 3-izokinoiinol-származékokat előállíthatjuk úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületben R, helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet elektrofil szubsztitúciónak vetjük alá. Az (1) általános képletű vegyületet különösen füstölgő salétromsavval kezelhetjük ecet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
