196965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-karbonsavészter előállítására
1 196 965 2 A találmány tárgya üj eljárás (I) általános képletű 1 - alkil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - kinolin - 3 - karbonsavészterek előállítására. E vegyületek köztitermékek antibakteriális hatásü vegyületek előállításában. Ismert, hogy az (I) általános képletű 1 - alkil - 4 - oxo - 1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karbonsavésztereket (mely képletben R jelentése 1—4 szénatomszámü alkilcsoport, R1 jelentése 1—4 szénatomszámü alkilcsoport, Rz, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, ezen belül halogénatom vagy hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R2, R3 és R4 jelentése közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő) a (II) általános képletű l,4-dihidro-4-oxo-kinoün-3- karbonsav-észterek (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott) alkil-halogeniddel [J. Med. Chem., 23, 1358; (1980)], 7914 978 és 80 033 453 számü japán szabadalmi leírások) dialkil-szulfáttal (79 112 877 számü japán szabadalmi leírás) vagy alkil-arilszulfonáttal (75 108 27 2 számü japán szabadalmi leírás) való alkilezésével állíthatók elő. A fenti eljárások közös jellemzője, hogy 6—24 órás reakcióidő mellett bonyolult feldolgozás után jutnak a kívánt (I) általános képletű kinolin-3-karbonsavészterekhez. Nem várt módon azt találtuk, hogy az (1) általános képletű kinolin-3-karbonsavészterek kitűnő hozammal és nagy tisztasággal állíthatók elő rövid reakcióidő alkalmazása mellett, ha (II) általános képletű kinolin-3-karbonsavésztereket (111) általános képletű trialkil-foszfátokkal (mely képletben R jelentése 1—4 szénatomszámü alkilcsoport) oldószerben, savmegkötő jelenlétében 10—280 °C közötti hőmérsékleten kezeljük. Az eljárás előnyös kivitelezésekor eljárhatunk oly módon, hogy oldószerként a (III) általános képletű trialkil-foszfát feleslegét alkalmazzuk. 1 mól (II) általános képletű vegyületre 0,5—10 mól trialkil-foszfátot, előnyösen 2,5—6 mól trialkil-foszfátot alkalmazhatunk. A reakcióban savmegkötőként szervetlen bázisokat, így alkálifém-hidroxidot (előnyösen nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot), alkáli-földfém-hidroxidot (előnyösen kalcium-hidroxidot, magnéziumhidroxidot), alkálifém-hidrogén-karbonátot (előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot) alkálifém-karbonátot (előnyösen nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot) alkáliföldfém-karbonátot (kalcium-karbonátot) ammónium-karbonátot vagy szerves bázisokat, így alkáliacetátot (előnyösén nátrium-acetátot, kálium-acetátot) trialkil-amint (előnyösen trietil-amint) alkalmazhatunk. A reakció megvalósításánál kívánt esetben oldószerként például aromás szénhidrogént (előnyösen toluolt, xilolt) vagy halogénezett szénhidrogént (például tetraklór-metánt, kloroformot, klór-benzolt, 1,2-diklór-benzolt) alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben a2 oldószer forráspontjától, illetve az alkalmazott (III) általános képletű trialkil-foszfát forráspontjától is függő hőmérsékleten valósíthatjuk meg. így areakciót 10—280‘Cközötti hőmérsékleten, előnyösen 140—240 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárás előnyös kivitelezése esetén oldószerként a (III) általános képletű trialkil-foszfát feleslegét alkalmazzuk és a reakció során képződő 50—100 *C közötti forráspontü folyadékelegyet folyamatosan kidesztilláljuk. A keletkezett (1) általános képletű kinolin-3-karbonsavésztert (mely képletben R, R1, R2, R3, R4 jelentése fent megadott) a visszahűtött reakcióelegy 2—10-szeres térfogatának megfelelő menynyiségű vízbe történő adagolásával izolálhatjuk. A kristályosán kiváló (1) általános képletű kinolin-3- karbonsavésztert a vizes szuszpenzióból például szűréssel nyerhetjük ki és szárítás után közvetlenül vagy kívánt esetben oldószerből történő átkristályosftás után kiindulási anyagként alkalmazhatjuk antibakteriális hatásü anyagok előállításánál. A kiindulási (II) általános képletű kinolin-3- karbonsavészterek irodalomból ismertek [J. Med. Chem. 23, 1358 (1980), 78141286 sz. japán és 4 146 719 sz. USA szabadalmi leírások vagy irodalomból ismert módszerekkel (Prog. Drug Res. 21, 9 (1977)] állíthatók elő kereskedelemben kapható halogénezett anilinekből. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 22,5 g etil - (6,7 - diklór - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot 71,7 trietil-foszfáttal reagáltatunk 10,9 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében 180 “C-os hőmérsékleten másfél órán keresztül. Ezutána reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 300 ml jeges vízre öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel alaposan kimossuk, majd 10 ml etanollal fedjük és szárítjuk, 24,7 g etil - (6,7 - diklór - 1 - etil - 4 - oxo - 1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot kapunk. Etanolból átkristályosítva fehér kristályos anyagot kapunk, amely 174—176 ‘C-on olvad. Analízis a C,4HuCÍ2N03 képlet alapján: számított: C 53,47%, H 4,14%, N4,45%; talált: C 53,21%, H4,19%, N4,51%. 2. példa 18,0 g etil - (6 - klór - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxi!át)-ot 69,3 g trietil-foszfáttal reagáltatunk 10,0 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében az 1. példában leírt módon, majd a reakcióelegyet az ott megadott módon feldolgozzuk. Szárítás után 20 g etil-(1 -etil-6-klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin- 3 - karboxilát)-ot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva fehér kristályos anyagot kapunk. Op.: 160— 162 “C. Analízis a C14H14C1N03 képlet alapján: számított: C 60,06%, H5,00%, N5,00%; talált: C 60,17%, H 5,18%, N4,95%. ' 3. példa 16,5 g etil - (7 - klór - 4 - oxo -1,4 - dihidro - kinolin - 3 - karboxilát)-ot 64,0 g trietil-foszfáttal reagáltatunk 9,0 g kálium-karbonát jelenlétében az 1. példá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
