196961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196961 6 lenlétében, valamely semleges szerves oldószerben is végezhetjük. A vegyes anhidrideket, és különösen a savhalogenideket például savmegkötőszerek, például szerves, és különösen tercier nitrogén-bázisok, mint például trietil-amin, etil-diizopropil-arain vagy piridin jelenlétében, vagy pedig szervetlen bázisok, mint például alkálifémek vagy alkáli-földfémek hidroxidjai vagy karbonátjai, mint például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid vagy nátrium-, káliumvagy kalcium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk az alkoholokkal vagy alkoholátokkal, például alkálifémek rövidszénláncü alkoholátjaival. A reakcióképes észtereket, például a ciano-metilésztereket vagy pentaklór-fenil-észtereket valamely, a reakcióban résztvevő reagensekre nézve semleges oldószerben, körülbelül 0 *C és körülbelül 120 °C közötti, és előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (Xllb) általános képletű vegyületekkel. b) eljárás A (IX) általános képletű szabad karbonsavakat előnyösen ugyanúgy reagáltatjuk a (Vili) általános képletű vegyületekkel, ahogyan ezt a fentiekben az (V) általános képletű karbonsavaknak a (Xllb) általános képletű vegyületekkel lejátszódó reakciójára leírtuk A (IX) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereit, például ciano-metil-észtereit vagy pentaklór-fenil-észtereit például a reakcióban résztvevő reagensekkel szemben semleges oldószerben, körülbelül 0 eC és körülbelül 120 *C közötti, és előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 60 *C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (IX) általános képletű vegyületekkel. A hidroxilcsoport reakcióképes, észteresített formában, például halogenid, mint például klorid, bromid vagyjodid formájában, vagy szulfoniloxicsoport, például aromás szulfoniloxicsoport, mint például p-toluolszulfonil-oxi-csoport formájában is lehet, az ilyen vegyületeket célszerűen valamely kondenzálószer jelenlétében, például egy bázikus jellegű kondenzálószer, mint például egy alkálifém vagy alkáliföldfém oxidja, hidroxidja vagy karbonátja, mint például nátrium-hidroxid vagy kalcium-karbonát jelenlétében, és általában egy oldószer, például egy rövid szénláncű alkanol, mint például etanol jelenlétében, magas vagy alacsony hőmérsékleten reagáltatjuk a (VIII) általános képletű aminokkal. A (Vili) általános képletű vegyületeket fémszármazékaik formájában is alkalmazhatjuk, e származékokban a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén egy alkalmas fématom, például lítiumatom vagy káliumatom van jelen. Ilyen esetekben a (IX) általános képletű, ahol a hidroxilcsoport helyén például halogénatom, mint például klóratom szerepel, vegyületekkel lejátszódó reakciót valamely semleges, vízmentes oldószerben, például egy éterszerű oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, vagy pedig valamely aromás oldószerben, mint például toluolba, célszerűen védőgáz, például nitrogén atmoszférában végezzük. A (VIII) általános képletű vegyületeknek megfelelő fémszármazékokat szokásos, önmagában ismert módon, például valamely vízmentes oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, és célszerűen védőgáz, például argon atmoszférában valamely alkalmas szerves alkálifémvegyülettel, mint például butil-lítiummal való reakció útján állíthatjuk elő, és a reakcióelegyben előállított fóm-vcgyülctct — annak elkülönítése nélkül — közvetlenül felhasználhatjuk a fent leírt reakcióhoz. A (Vili) általános képletű kiindulási anyagokat közvetlenül a reakcióelegyben — in situ — állíthatjuk elő, ahol s (Vili) általános képletű vegyületekhez vezető gyűrűzárás az adott reakciókörülmények között ugyanabban a reakcióelegyben lejátszódhat. Ennek megfelelően, a (Vili) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XV) vagy (XIX) általános képletű vegyületet egy (Xlíh) vagy (XlVa) általános képletű vegyülettel és ammóniával reagáltatunk; vagy pedig eljárhatunk úgyis, hogy valamely (XI) vagy (XIII) általános képletű vegyületet (XVI a) vagy (XVIIIa), vagy pedig (XVIIa) általános képletű vegyülettel és — mindhárom esetben ammóniával reagáJtatunk, és így a (VIII) általános képletű kiindulási anyagokhoz jutunk, ahol az ilyen reakciókat általában valamely alkalmas oldószerben, például egy rövid szénláncű alkanolban, mint például etanolban, adott esetben magas vagy alacsony hőmérsékleten, és célszerűen védőgáz, például nitrogén atmoszférában végezzük. Ahelyett, hogy az 1,4-dihidro-piridingyűrűt közvetlenül a reakcióelegyben — in situ — állítanánk elő, eljárhatunk úgy is, hogy előre elkészített (Villa) általános képletű karbonsavakból indulunk ki, és ezeket a (VlIIb) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A (Villa) általános képletű karbonsavak helyett használhatjuk ezek származékait Is, például a megfelelő karbonsav-anhidrideket, és különösen a vegyes anhidrideket, például a rövid szénláncú alkánkarbonsavakkal, mint például hangyasavval képzett vegyes anhidrideket, továbbá a savhalogenideket, mint például a megfelelő savkloridokat, savbromidokat, valamint a savamidokat és ezen kívül az aktivált észtereket, például a ciano-metil-észtereket is. Ezeket a származékokat adott esetben kondenzálószerek jelenlétében reagáltathatjuk a (VlIIb) általános képletű vegyületekkel, illetve a (Villa) általános képletű szabad karbonsavakat reagáltathatjuk olyan (VlIIb) általános képletű vegyületekkel is, ahol a HO-csoport helyén azidocsoport szerepel, és így a (VIII) általános képletű vegyületekhez jutunk. A (Villa) általános képletű karbonsavakat sóik formájában, és különösen alkálifém- vagy alkáliföldfém sóik formájában is reagáltathatjuk a (VlIIb) általános képletű alkoholok reakcióképcs észtereivel, például a megfelelő halogenidckkcl, mint például kloridokkal, bromidokkal vagy jodidokkal, vagy pedig a szerves szulfonsavakkal képzett észterekkel, például rövid szénláncű alkánszulfonsav-észterekkel vagy aromás szulfonsav-észterekkel, mint például a metánszulfonsav-észterekkel vagy p-toluolszulfonsav-észterckkel, és így a megfelelő karbonsav-észterekhez jutunk. Eljárhatunk ügy is, hogy megfelelő, hidrolizálhutó imino-észtcrckct, például a megfelelő imino-(rövid szénláncű alkil)-észtereket például vizes ásványi savakkal, például sósavval hidrolizáljuk, és így kapjuk a megfelelő észtereket. Az ilyen típusú imino-észtereket például úgy állíthatjuk elő, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
