196959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-acil-prolin származékok előállítására
3 196 959 4 zist - adott esetben elkülönítés után — hidrazin' jelenlétében hidrolizáljuk. A (III) általános képletű kiindulási vegyület előállítását a 4. példával szemléltetjük. A (II) és (III) általános képletben X előnyösen brómatomot jelent. A (III) általános képletű vegyület és tiokarbamid reakciója csak szerves dipoláros aprotikus oldószer! ben, előnyösen N,N - dimetil - formamidban, N,N - dimetil - acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban megy végbe elfogadható termeléssel. Általában a reagáltatást 20-80 °C-on, előnyösen 50-70 °C-on, légköri nyomáson vitclczzük ki. A reakcióidő rendszerint 15-25 óra. Ha a reakcióelegyhez savmegkötőszert, például egy szerves bázist is hozzáadunk, a (II) általános képletű izotiuroniumsónak megfelelő szabad bázist kapjuk szilárd anyag alakjában. Savmegkötőszer hiányában a (II) általános képletű izotiuró-. niumsó képződik. A tiokarbamid és a (III) általános képletű vegyület reakciójával képződő terméket kívánt esetben elkülönítjük a következő reakciólépés, a hidrolízis előtt. Mivel a (II) általános képletű izotiuróniumsó a képződése után oldatban marad, rendszerint elkülönítés nélkül hidrolizáljuk. A (II) általános képletű izotiuróniumsó, illetve a megfelelő szabad bázis hidrolízisét hidrazin jelenlétében folytatjuk le, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten,; előnyösen 10-15 "C-on, légköri nyomáson. A hidrolízissel képződő (I) képletű vegyületet önmagában’ ismert módon különítjük el a reakcióelegyből, például extrakcióval és bepárlással. A találmány szerinti eljárás mindkét reakciólépése közel kvantitatív kitermeléssel vitelezhető ki, így egyszeri kristályosításos tisztítási lépést is figyelembe véve 80% feletti össztermelés érhető el. További előny, hogy a találmány szerinti eljárás esetén nem keletkezik diszulfid, illetve szimmetrikus szulfid szennyeződés. Az előállított captopril legalább 99,5%-os tisztaságú (jodometriás titrálással mérve). A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 1 - [3 - Merkapto - (2S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbqpsav (captopril) • ‘ ■ 10,56 g (0,0374 mól) 1 - [3 - bróm - 2(S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsavat és 3,04 g (0,040 mól) tiokarbamidot oldunk 30 ml N,N- dimetil - acetamidban és nitrogén atmoszférában 60 °C-on keverjük 15-20 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson 60 °C külső hőmérsékleten lepároljuk, a maradékot oldjuk 50 ml desztillált vízben és jegesvizes hűtés közben, nitrogén atmoszférában hozzáadagolunk 6,00 g (0,12 mól) hidrazin-hidrátot, majd 30 percen át jeges-vizes hűtés közben, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően beadagolunk 100 ml 5%-os kénsav-oldatot, majd a kivált fehér csapadékot szűrjük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk. A szürletet négyszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metán fázisokat kétszer 20 ml vízzel mossuk, a vizes fázist kétszer 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék 7,54 g (99%) olajat 25 ml triklóretilénből átkristályosítjuk. Kitermelés:,6,10 g (80%) cím szerinti vegyület. Op.: 104- 106 "C [cx]ő5 = — 129,5° (c = 2; etanol) 2. példa 1 - [3 - Merkapto - (2S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsav (captopril) 26,4 g (0,1 mól) 1 - [3 - bróm - (2S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsavat és 7,6 g (0,1 mól) tiokarbamidot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. Az oldatot 60-70 °C-on keverjük 24 órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 150 ml desztillált vízben oldjuk, és jegesvizes hűtés közben, nitrogén alatt 16 g hidrazin-hidrárot adagolunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, jeges-vizes hűtés közben 20%-os sósav-oldattal a pH-értékct l-re állítjuk be, 4 x 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldatot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat triklóretilénből kristályosítjuk. Kitermelés: 16,4 g (81%) cim szerinti vegyület. Op.: 104-106 °C [o]d5= ~ 129,5° (c = 2; etanol) 3. példa ! - [3 - Merkapto - 2(S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsav (captopril) 5,28 g (0,020 mól) 1 - [3 - bróm - 2(S) - metil - propionil] - (S) - prolint és 1,67 g (0,022 mól) tiokarbamidot oldunk 15 ml dimetil-fonnamidban és 60 *C- on keverjük 24 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oldjuk 30 ml desztillált vízben és jeges-vizes hűtés közben hozzáadagolunk 6,00 g 50%-os hidrazin oldatot, majd jeges-vizes hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően beadagolunk 50 ml 5%-os kénsav oldatot, majd a kivált' csapadékot szűrjük, vizzel, majd metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázishoz 10 g nátrium-kloridot adunk, majd négyszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metán fázisokat izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék olajat 20 ml triklór-etilénből átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,33 g (82%) cim szerinti vegyület. Op.: 104- 106 °C [até5 =- 129,5' (c = 2; etanol) 4. példa 1 - [3 - Bróm - 2(S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsav - monohidrát (A kiindulási anyag.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
