196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 196 956 16 d) 3-cianocinnamil-alkohol Az a) és c) lépések szerinti savat alkohollá alakítjuk a 6a) példában leírt módszerrel és így a cím szerinti vegyületet alacsonyan olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk. e) (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - l - hidroxi - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril - metílészter A fenti vegyületet a d) lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 2e), 2f), le), ld) és 3a) példákban leírt módszerekkel. 0 (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril ER 4071 950 mg e) lépés szerinti metilészter 200 ml metanollal készített oldatát és 95 ml 0,2 mólos káliumkarbonát oldatot szobahőmérsékleten keverünk 16 óra hosszat, bepároljuk 70 ml-re, 50 ml vízzel hígítjuk és 50 ml éterre! mossuk. A vizes fázist pH = 3-ra savanyítjuk meg és 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti terméket halvány gumiszerű anyag formájában kapjuk. Tömegspektrum (FAB) [M-H] 248. 11. példa (1S,2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fend} - 1H - tetrazol ER 5524 5 g ammóniumklorid és 5 g nátriumazid kevert szuszpenzióját 780 mg 10. példa szerinti (1S,2R) - 3- [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril 25 ml dimetilformamiddal készített oldatában melegítjük 100- 105 'C- on 12 óra hosszat. A sötét elegyet leszűrjük, a szűrletet 250 ml 1 mólos sósavval hígítjuk, és 350 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és így 3(E),5(Z)- és 3(E),5(E)izomereket 30 : 70 arányban tartalmazó sötét elegyet kapunk. Az izomereket a preparatív fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával kromatográfiásan különítjük el és a cím szerinti vegyületet törékeny szilárd anyag formájában kapjuk. 12. példa a) (1S.2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - I - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - 1H - tetrazol ER 5524 A fenti vegyületet all. példa szerinti módon különítjük el az elegyből. Tömegspektrum (FAB) [M-H]- 471. b) (1S,2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - IH - tetrazol - nátrium só 273 mg a) pont szerinti terméket feloldunk 1,16 ml 0,5 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldatban és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyületet halvány szilárd anyag formájában kapjuk. 13. példa (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxi - etilezulfinil) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - bepzoesav ER 3226 1,8 ml 0,5 mól nátriumperjodát oldatot hozzáadunk 372 mg (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav 3,2 ml 0,5 mól nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 3,2 ml metanollal készített kevert oldatához 0-5 *C-on. Az elegyet másfél óra hosszat 0 — 5 °C-on kevertetjük, majd 0,5 mólos, 0,36 ml nátriumperjodát oldatot adunk hozzá. Az elegyet további 3 óra hosszat 0-5 “C-on keverjük, majd vízzel hígítjuk és pH - 3-ra savanyítjuk. Diklórmetán és metanol 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet törékeny szilárd anyag formájában kapjuk. Ezt mutatja ki a rivers fázisú nagynyomású folyadékkromatográfia és az NMR analízis. Eszerint 2 diasztereoizomerszulfoxidot kapunk 2 : 1 arányban. Tömegspektrum (FAB) [M-H]“ 463. 14. példa (IS,2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - karboxietilszulfinil) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - 1H - tetrazol ER 5314, ER 5315 A fenti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő (1S,2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - 1H - tetrazolból. A két diasztereoizomert a preparatív rivers fázisú tömeg nagynyomású folyadékkromatográfiával különítjük el egymástól. Tömegspektrum (FAB) [M — H]- 487. 15. példa ER 5304 (1S,2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - karboxietilszulfonil) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - 1H - tetrazol 150 mg káliumperszulfát 0,5 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 50 mg (1S,2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - 1H - tetrazol 2 ml 0,5 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal készített kevert oldatához, valamint 1 ml metanolhoz 0-5°C-on. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük 0 - 5 °C-on, majd vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk és diklórmetán és metanol 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bcpároljuk és a cím szerinti vegyületet törékeny szilárd anyag formájában kapjuk. Tömegspektrum (FAB) [M-H]“ 503. 16. és 17. példa (IS.2R) - 3 - {2 - [2 - (1H - tetrazol - 5 - il) - etiltio] - I - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil} - benzoesav és 3(E),5(Z)-izomer ER 4602, ER 4601 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
