196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196 958 12 e) Alternatív módszer (1S,2S) 3 - (3 - hidroxi - 1,2 - oxidopropil) - benzoesav metilészter 1,3 ml titántetra-izopropoxidot feloldunk 12 ml vízmentes diklórmetánban és a kevert oldatot - 60 °C-ra lehűtjük. 6,0 mmól L - dietil - tartarátot adunk hozzá és az oldatot - 20 °C-ra hagyjuk melegedni és további 10 percig keverjük. 960 mg 3-metoxikarbonilcinnamilalkoholt adunk ezután hozzá. Végül 6 ml 3 mólos terc-butilhiproperoxid 1,2-diklóretánnal készített oldatát adjuk hozzá és az oldatot - 18 °C- on, 16 óra hosszat tároljuk. A reakcióelegyhez ezután 15 ml étert adunk, valamint 2 ml vizes telített nátriumszulfát oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd celiten keresztül leszűrjük. 100 ml toluolt adunk az oldathoz és bepároljuk. Színtelen olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk és éterrel eluálunk. A dietil-tartarát eluálódik először, majd ezt követi a cím szerinti vegyület, amelyet az oldószer lepárlása után kapunk színtelen olaj formájában. f) 3 - (2 - formil - 1,2 - oxidoetil) - benzoesav metilészter 2,5 g krómtrioxidot adunk 3,9 g piridin 100 ml diklórmetánnal készített oldatához 7 °C-on. A kevert oldat hőmérsékletét hagyjuk 14°C-ra emelkedni és 1,04 g 3 - (3 - hidroxi - 1,2 - oxidopropil) - benzoesav metilősztert adunk hozzá 2 ml diklórmetánban. Az oldat megsötétedik és fekete olaj jön ki az oldatból. 30 perc múlva 22 ”C-on a diklórmetános réteget dekantáljuk és fluoroszilen keresztül leszűrjük. Az oldat lepárlása után a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. g) Rel (1R,2S) - 3 - (2 - S - riszteiml - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzoesav ER 2555 A fenti vegyületet az f) pont szerinti lépéssel kapott vegyületből az 1. példa c), d) és e) lépéseiben leírt eljárásokkal állítjuk elő. 3. példa a) Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadec - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - dimetilészter 240 mg 3-merkaptopropionsav metilésztert feloldunk 3 ml vízmentes metanolban, 250 pl trietilamint adunk ezután hozzá és a kapott oldatot 712 mg 3 - [1,2 - oxidopentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav metilészterhez adjuk. A kapott tiszta oldatot ezután 40 °C-on 16 óra hosszat tároljuk, ezután szárazra pároljuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Éterrel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. b) Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - I - hidroxipentadec - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 2304 476 mg Rel (1R,2S) - 3(2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadec - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav dimetilésztert 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 3 ml 1 mól lítiumhidroxid oldatot. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, majd az oldat pH-ját híg sósav hozzáadásával 4-re állítjuk. Végül az oldatot kétszer extraháljuk diklórmetánnal és magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd a cím szerinti vegyületet fehéres színű szilárd termék formájában kapjuk, amely 87-90 °C-on olvad. 4. példa a) (1S,2S) - 3 - [1,2 - oxidopentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav A fenti vegyület a 2e) példa szerinti termékből állítjuk elő az Id) és c), valamint a 2f) példákban leírt módszerekkel. Tömegspektrum M+356. b) (!S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - dimetilészter Az aszimmetrikus epoxidot az a) lépés szerint állítjuk elő, majd a 3a) példa szerinti módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet halványszinü olaj formájában kapjuk. Tömegspektrum (FAB) M + 477, c) (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi- pentadeca - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav A diésztert a 3b) példában leírt módszerrel hidrolizáljuk és a cím szerinti terméket fehér termék formájában kapjuk, amely kb. 50 °C-on olvad. [a]D+50,l° (c = 2,3 - metanol), tömegspektrum (FAB) [M —H]~447. ER 2588 5. példa (IR.2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 2667 (1R,2R) - 3 - (3 - hidroxi - 1,2 - oxidopropil) - benzoesav - metil - észtert a 2e) példában leírt módon állítunk elő de az L( + ) izomer helyett D(~) - dietiltartarátot használunk. Ezt az epoxidot ezután a 20 példa, le), ld), 3a) és 3b) példa eljárásai szerint reagáltatjuk és a cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában kapjuk. 6. példa a) (E)-2-metoxikarbonilcinnamilalkohol 176 °C-on olvadó 2-metoxikarbonilfahéjsavat állítunk elő a 2a) példában leírt módszerrel, majd a savkloriddá alakítjuk, amely 75 - 80 °C-on a 2b) példában található módszerrel. 15,5 g savklorid 250 ml éterrel készített oldatát hozzáadjuk nátriumbórhidrid 360 ml éterrel készített alumíniumoxidon levő kevert szuszpenziójához (60 g). Előállítás: 1 rész nátriumbórhidridet 2 rész vízben feloldunk és az oldatot 10 rész alumíniumhoz adjuk hűtés közben, majd vákuumban szárítjuk.) Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten szárítjuk, majd leszűrjük. A szürletet 10%-os nátriumkarbonát oldattal, majd telített nátriumkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. b) (E) - 2 - (3 - hidroxi - 1,2 - oxidopropil) - benzoesav - metilészter A 2d) példában leírt módszerrel oxidáljuk az (E) -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
