196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 956 6 szulfidot lényegében ekvivalens mennyiségben reagáltatok megfelelő oldószerrel, például nátrium/jodáttal vizes közegben, például vizes metanolban 0 — 50 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknél n jelentése 2, azaz a szulfonvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a szulfidot oxidálószer feleslegével, például kálium/szulfáttal reagáltatjuk, vagy a megfelelő szulfidot oxidálószer feleslegével reagáltatjuk és mindkét reakciót hasonló körülmények között hajtjuk végre, mint a szulfoxid előállításánál, előnyösen 0— 100 °C közötti hőmérsékleten. Kívánt esetben szükséges lehet a védőcsoportok eltávolítása. Ezeket a reakciókat könnyen végrehajthatjuk bázis segítségével például lítiumhidroxiddal tetrahidrofuránban vagy káliumkarbonáttal metanolban 0— 80 °C-on, vagy sav alkalmazásával, például sósav segítségével, hogyha a tetrazolil-csoportról kívánjuk a védőcsoportot eltávolítani, vagy védett amino-csoportok esetében redukcióval. Ezek az eljárások ismertek a fent megadott irodalmakból. Nyilvánvaló, hogy az R2 csoporton levő szubsztituensek egyikét vagy többet közülük, vagy az R3, csoportokat jelentéseiken belül egymásba átalakíthatjuk. A csoport természetétől függően gyakran előnyös, hogyha ezeket az egymás közötti átalakításokat a (II) általános képletü vegyület tiollal történő reagáltatása után végezzük. Például azokat a vegyületeket, amelyekben R3, 2-3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, vagy ahol R2 ilyen csoportot hordoz, átalakíthatjuk a megfelelő szabad karboxil-csoportot tartalmazó vegyületekké, lúgos hidrolízissel, inert szerves oldószerben, például lítiumhidroxiddal, tetrahidrofuránban. Ezek a módszerek az irodalomból ismertek. Fordítva az olyan vegyületeket, amelyekben R3, 2 - 3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, vagy R2 ilyen csoportot hordoz, a szabad savból állíthatjuk elő észterezéssel, megfelelő alkohollal vagy alkilhalogenides kezeléssel bázis jelenlétében. A szabad sav sóit természetesen egyszerűen is előállíthatjuk iúggal történő reagáltatással. Az R3, helyén —CONH2 csoportot tartalmazó vegyületeket, vagy ahol R2 —CONH2 csoportot tartalmaz, előállíthatjuk egy megfelelő alkoxi - karbonil - szubsztituenst tartalmazó vegyület ammóniával történő reagáltatással, vagy előállíthatok az NH3 aciikloriddal történő reagáltatásával, melyet a szabad karboxil-származékból állítunk elő tionilkloridos reakcióval. Ezek a reakciók az irodalomból ismertek. Az R3, helyén nitril-csoportot tartalmazó vegyületeket, vagy ahol R2 tartalmaz ilyen csoportot, a megfelelő amid, (CONH2) dehidrálásával állíthatjuk elő. Dehidrálószerként trifenilfoszfin és széntetraklorid elegyét alkalmazhatjuk. R2, R3 helyén tetrazolil-csoportot tartalmazó vegyületeket, úgy állíthatjuk elő, hogy a fent leírt módon előállított ciano-származékot például nátriumaziddaí és ammóniumkloriddal reagáltatjuk dimetilformamidban. A sókat a tetrazolil-származékokból bázis addícionálásával állíthatjuk elő ismert módon. Nyilvánvaló, hogy a redukciós lépéseket a telített R1 szubsztitucnsck előállítása céljából, az oxidációt a szulfonok és szulfoxidok előállítása céljából, a védőcsoport eltávolítását és a csoportok egymás közötti átalakítását bármilyen sorrendben elvégezhetjük a maximális termelés elérése szem előtt tartásával. Az R2SH általános képletü reagensek ismert vegyülctek, vagy ismert módon előállíthatok. Ha amino-, karboxil- vagy hidroxil-csoportokat tartalmaznak, akkor a reakció termelése jobb, hogyha ezeket a csoportokat először védjük, de a védőcsoportok bevezetése nem minden esetben szükséges. Azok a (II) általános képletü vegyületek, amelyekben R1 jelentése adott esetben feni! szubsztituált aikenil-csoport újak. Előállíthatok a R13CH2P+Ph3Br~R13 általános képletü foszfóniumso Wírtig-reakciójával, ahol R13 jelentése adott esetben szubsztituált alkenil-, alkinil- vagy alkil-csoport. A reakciót bázis, pl. butillítium jelenlétéen végezzük (III) vagy (IV) általános képletü aldehiddel. 1. reakciávázlat. A reakciót rendszerint inert szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban hajtjuk végre -80-0°C-ig terjedő hőmérsékleten. A (III) általános képletü vegyületeket ismert intermedierekből két fő úton állíthatjuk elő. Először előál sthatók racém elegy formájában oxidációval, pl. hidrogénperoxiddal és nátriumhidrogénkarbonáttal metanolos oldatban a (Vili) általános képletü aldehid vegyületböl kiindulvá, majd a III. általános képletü aldehidet (IV) általános képletü vegyületté alakíthatjux forrni Imetilén trifenil - foszforánnal történő reagálta tássai. Egy másik módszer szerint a (III) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletü epoxialkoholt oxidálószerrel, pl. krómtrioxiddal oxidálunk piridinben. Az (V) általános képletű vegyületeket sztereospecifikus formában állíthatjuk ele és mivel a szférikus konfigurációt megőrzik, az oxidáció során (III) általános képletü aldehidet, majd a tiV) általános képletü vegyületeí kapjuk és így a sztereospecifikus (1) általános képletü vegyület előállításához alkalmazhatjuk ezt a módszert. Az (V) általános képletü vegyületeket (VI) általános képletü allil-alkoholból állíthatjuk elő és epoxidálószerként pl. titánizopropoxid -1 - butil - peroxidot használhatunk L vagy D trietiltartarát jelenlétében és így a fenti E olefinnel az S,S vagy R,R epoxidot kapjuk. Ha kiindulási anyagként a Z olefint használjuk, akkor a megfelelő S,R és R,S sztereoizomer keletkezik. A (VI) általános képletü vegyületeket a megfelelő benzaldehidből állíthatjuk elő, egy szintézissel, amely magában foglalja a malonsawal történő reakciót. Ebből kapjuk a fahéjsav-származékot, majd egy oxr lilkloridos kezeléssel a savkloridot és ezt követi egy reakció pl. lítium - tri -1 - butoxialumíniumhidriddel A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A 2. reakcióvázlat magyarázata: •'* a) reakció malonsawal piridinben és piperidinben. b) reakció oxalilkloridban és éterbem c) reakció formil-mclilén-trifenilfoszforánnal toluolban d) reakció lítium-tri-t-butoxialumíniumhidriddei tetrahidrofuránban. e) reakció hidrogénperoxiddal és nátriumhidrogénkarbonáttal metanolos oldatban. f) reakció nátriumbórhidriddel metanolban. g) reakció mangándioxiddal diklórmetánban. h) krómoxiddal piridinben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
