196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196 956 24 keverjük szobahőmérsékleten, majd diklórmetánna! extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk és színtelen olajat kapunk, amely a cím szerinti aldehid hemiacetáljából áll főleg. c) 5-(3-cianofenil)-4,5-oxido-2-pentenal A b) pont szerinti termék és 3 g formilmetiién - trifenilfoszforánt 150 ml benzollal képezett elegyét szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éterrel extranáljuk. Az extraktumot ismét bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd éter és hexán 3 : 1 arányú elegyével cluáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában. d) Rel (1R,2S) - 3 - [1,2 - oxido - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril A fenti vegyületet a c) lépés szerinti termékből az ld) példa szerinti eljárással kapjuk. e) Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzonitril - metilészter A fenti vegyületet a d) lépés termékéből a 3a) példa szerinti eljárással kapjuk. 0 Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril A fenti vegyületet az e) pont szerinti termékből a 3b) példa szerinti eljárással kapjuk. g) Rel (1R.2S) - 5 - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fenil - 1H - tetrazol ER 3353 100 mg f) pont szerinti tennék, 1 g ammóniumklorid és 1 g nátriumazid 5 ml dimetilformamiddal képezett elegyét 100 °C-on melegítjük, majd leszűrjük. A szürletet 2 mól sósavval (50 ml) hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot bepárolva sötét színű olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyületet és 3(E),5(E) izomerjét tartalmazza 40 : 60 arányban. Az izomereket preparatív riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán választjuk el egymástól (LPn-ODS sziliciumoszlopon, eluálószer 85 : 15 : 0,1 arányú metanol : viz : ecetsav. A cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában kapjuk, amely 153— 155°C-on olvad. Tömegspektrum (FAB) M+ 473. 38. példa Rel (1R,2S) - 5 - {3 - [2 - (karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - 1H - tetrazol ER 3354 A fenti vegyületet a 37g) példa szerint különítjük el az elegyből. 39. példa a) (1S,2R) - 3 - [2 - (3 - metoxikarbonilfeniltio) - 1- hidroxipentadeka - 3(E) - 5(Z) - dienil] - benzoesav - metilészter 2 ml metanolban oldott 0,42 g 3 - merkaptobenzoesav - metilészterhez nitrogénben hozzáadunk 0,38 ml trietilamint és halványsárga színeződés következik be. Az elegyet ezután egy másik 0,8 g (1S,2S) - 3 - [1,2 - oxido - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - metilésztert tartalmazó edénybe helyezzük nitrogénben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén áramban 2 óra hosszat keverjük. Az illékony részeket nitrogén áramban eltávolítjuk és a maradék olajat szilíciumdioxid oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és 50% dietiléter elegyét használjuk. Halványsárga olajat kapunk termékként és a proton NMR szerint túlnyomórészt (E), (Z)-sztereokémia uralkodik.) b) (1S,2R) - 3 - [2 - (3 - karboxifeniltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 4646 0,46 g a) lépés szerinti diészter 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,6 ml 2 mól lítiumhidroxid oldatot adunk.A kétfázisú rendszert 20 óra hosszat élénken keverjük szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a vizes fázist óvatosan 2 mól sósav hozzáadásával pH = 4-re savanyítjuk. Kloroformmal extraháljuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk, amely gyantásodás közben 90 °C-on olvad. 40 — 42. példa A 39. példa szerinti módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket : (1S,2R) - 3 - [2 - (4 - karboxifeniltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav (ragadós sárga szilárd anyag. ÉR 5295 (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxifeniltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav (ragadós szilárd anyag). ER 5358 (!S,2R) - 3 - [2 - (butiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav. ER 5163 43. példa a) (1S,2R) - 3 - [1 - (3 - cianofenil] -1 - hidroxipenta-, deka - 3(E),5(Z) - dién - 2 - iltio] - benzoesav - metilészter 0,29 g 3 - merkaptobenzoesav - metilészter 1 ml metanollal készített oldatához nitrogén áramban 0,26 ml trietilamint adunk és közben az elegy sárgán elszíneződik. Az elegyet ezután hozzáadjuk 0,5 g (1S.2S) - 3 - (1 - oxidopentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzonitrilhez nitrogén áramban és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az illékony anyagokat nitrogén áramban eltávolítjuk és a maradék olajat szilíciumdioxid oszlopon eluáiva tisztítjuk. Eluálószerként hexánt és étert használunk. Sárga olajszerü terméket kapunk. b) (lS,2R) - 3 - [1 - (3 - cianofenil) -1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dién - 2 - iltio] - benzoesav ER 4766 50 mg a) lépés szerint metilészter 0,3 ml tetrahidrofuránnal készilctl oldatához 0,15 ml 2 mólos lítium-13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
