196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 196 956 20 hidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként éter és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon eltávolítjuk a kiindulási anyagot és az étert és a cím szerinti vegyületet halványszinű olaj formájában kapjuk. d) 1 l-fenil-8-undecenol-tozilát 1,3 g 4-toluolszulfonilkloridot részletekben hozzáadunk 1,5 g c) lépés szerinti termék piridines kevert oldatához 0-5 °C-on. Az elegyet 15 óra hosszat keverjük 0-5 "C-on, majd jég és sósav elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátriumhidrogénkarbonát oldattal és nátriumklorid oldatokkal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet halványszinű olaj formájában kapjuk. e) (1S,2S) - 3 - [1,2 - oxido - 16 - fenilhexadeka - 3(E),5(Z),13(Z) - trienil] - benzoesav - metilészter 1,9 g d) lépés szerinti termék és 1,3 g trifenilfoszfin 20 ml acetonitrillel késztett oldatát visszafolyató hütő alatt melegítjük 48 óra hosszat. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel mossuk, majd benzol hozzáadásával és újrabepárlással szárítjuk. így nyers foszfóniumsót kapunk félig szilárd anyag formájában. 1,5 ml 1,6 mólos n-butillítium hexános oldatot hozzáadunk a fenti só 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához. A mély sárga oldatot 30 percig - 70 "C-on keverjük majd 0,5 g 7c) példa szerinti (1S,2S) - 3 - [4 - formil - 1,2 - oxidobut - 3(E) - enil] - benzoesav - metilészter tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, bepároljuk és a maradékot éter és diklóretán 4 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot ismét bepároljuk, a maradékot sziiikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként éter és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk és a cím szerinti vegyületet halványszínű olajformájában kapjuk. f) (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi -16 - fenilhexadeka - 3(E),5(Z),13(Z) - trienil] - benzoesav ER 3723 A fenti vegyületet az e) pont szerinti termékből a 3. példában leírt módszerrel állítjuk elő. 30. példa a) 11-fenil-undekanol 2,9 g 29c) példa szerinti 11 - feni! - 8 - undecenol 300 ml etanollal készített oldatát 4,08 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük 0,6 g 10 %-os palládiumcsontszén katalizátoron I óra hosszat. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. b) 11-fenilundekanol-tozilát 2,6 g 4-toluolszulfonílkloridot részletekben hozzáadjuk 2,9 g a) pont szerinti termék 10 ml piridinnel készített kevert oldatához 0-5 °C-on. Az oldatot 16 óra hosszat keverjük 0 — 5 °C-on keverjük, majd jég és sósav elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátriumhidrogéukarbonáttal és nátriumklorid oldattal mossuk és szárítjuk, valamint bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként diklórmetán és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. c) (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi - 16 - fenilhexadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 3842 A fenti vegyületet a b) lépés szerinti termékből a 29e) és 3. példák szerinti állítjuk elő. 31. és 32. példa (1S,2R) - 3 - [2 - (S - glutationil) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - benzoesav és 3(E),5(Z) izomerje ER 4741 300 mg glutationt feloldunk 3 ml vízmentes metanol és 1 ml trietilamin elegyében és az oldatot hozzáadjuk a 4a) példa szerint előállított (1S,2S) - 3 - (1,2 - oxidopentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzoesav - metilészterhez nitrogénben. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 6 óra hosszat hagyjuk állni és az oldatot ezután lepároljuk. 3 ml vizes 2 mólos lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá és az oldatot nitrogénben 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldat pH-ját ezután ecet hozzáadásával pH = 4-re állítjuk és éterrel extraháljuk, hogy az apoláros szennyeződéseket eltávolítsuk. A vizes oldatot ötször extraháljuk kloroform és metanol 1 : 1 arányú elegyével. Az egyesített extraktumokat szárazra pároljuk és így a cím szerinti vegyületek nyers elegyét kapjuk, amelyet és a komponenseket preparativ riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon választjuk el egymástól és eluálószerként metanol és víz 70 : 30 arányú elegyét használjuk, amelyet ecetsavval és 0,88 ammóniával pufferezünk, 0,5-ra. A cím szerinti vegyületeket halványsárga amorf szilárd anyagok formájában kapjuk. 33. példa ER 4663 Rel (1 R,2S) - 3 - [2 - S - ciszteinil - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - metilészter 0,5 g Id) példa szerinti 3 - [1,2 - oxidopentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - metilésztert 0,4 g - N - trifluoracetilcisztein - metilészter és 0,5 ml trietilamin 2,0 ml vízmentes metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten tároljuk 3 napig, majd bepároljuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáljuk és először éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével, majd éterrel eluáljuk és így a cím szerinti vegyület teljesen védett változatát kapjuk halvány színű olaj formájában. 0,4 g fenti vegyület 7 ml metanollal és 4 ml 2 mólos nátriumkarbonát oldattal készített oldatát vízzel hígítjuk és így enyhén ködös oldatot kapunk, amelyet. 30 óra hosszat tárolunk szobahőmérsékleten. Az oldatot 20 ml vízzel hígítjuk, pH = 4-re megsavanyítjuk és háromszor 15 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot sziiikagélen kromatografáljuk. Diklórmetán és metanol 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk, a cím szerinti vegyületet halványszínü olaj formájában kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 11
