196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 956 2 A találmány tárgya eljárás új gyógyászatilag aktív szulfid-, szulfoxid- és szulfon típusú vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint (I) általános képletü vegyületeket állítunk elő, amely képletben n jelentése 0, 1 vagy 2, R1 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 9-20 szénatomos alkenilcsoport, , R2 jelentése karboxil- vagy 1 —4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1-2-szer szubsztituált 1-6 szénatomoS alkilesoporl, ahol a szubszlilucns karboxil-, 1 —4 szénatomos alkoxi - karbonilcsoport továbbá nitrilcsoport, tetrazolilcsoport, — CONHR6 csoport lehet, ahol R6 jelentése hidrogénatom karboxilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy SR2 együtt előnyösen cisztein - S - il-, N - gliciníl - cisztein - S - il vagy glutationilcsoportot képezhet, R3 jelenthet hidrogénatomot, karboxil-csoportot, 2- 3 szénatomos alkoxi-karbonil-, adott esetben védett tetrazolilcsoportot, nitrilcsoportot és — CONH2 általános képletü csoportot. A találmány szerint előállíthatjuk továbbá az (I) általános képletü vegyületek sóit is. A találmány szerint előállított vegyületek nem védett formában farmakológiailag hatékonynak mutatkoztak olyan tesztekben, amelyek kimutatják antagonists hatásukat leukotrién receptorokon és amelyek jelzik alkalmazhatóságukat allergiás rendellenességek kezelésében. Rl jelentésében az alkenilcsoport elágazó vagy egyenes láncú lehet, előnyösen 10 — 15 szénatomot tartalmaz, például 12-15 szénatomot. Az alkenilcsoport előnyösen 1 — 4 kettőskötést tartalmaz és például a következő általános képletü lehet: R“CH=CHCH=CH— — ahol Rn jelentése 7-11 szénatomos alkil- vagy CH3(CH2)„CH==CH—CH2— ahol n jelentése 0-4. Nyilvánvaló, hogy ezek a kettős kötések cisz-transz izomer formák előfordulására adnak alkalmat. Különösen előnyös alkenilcsoport lehet az (1) és (2) általános képletü csoport. Előnyös, hogyha R1 a fent definiált alkenilcsoportok egyike. R2 jelentése lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egynél több, előnyösen 1 - 2 szubsztituenssel lehet helyettesítve, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. Így a szubsztituens lehet — CONHR6 általános képletü csoport, ahol R6 a fenti jelentésű. —NHR6 esetében a maradék előnyösen glicinből származik és —NHCH2COOH-csoportot jelent. SF2 csoportra példa a ciszteinil-, a ciszteinil-gücinil- és glutationilcsoport, amelynek képlete a következő: —SCH2CH(NH2)COOH, —SCH2CH(NH2)CONHCH2COOH és —SCH2CHCONHCH2COOH I N HCOCH 2CH 2CH(NH 2)COOH. R2 előnyösen 1-2 szubsztituenssel helyettesített a kilcsoport, ahol a szubsztituens lehet karboxil-, nitril-, tetrazolilcsoport és CONHR6 általános képletü csoport, ahol R6 jelentése a fenti. R2 különösen előnyös jelentése a következő csoport:-ÍCH2),R‘2 ahol x jelentése 1 - 5 és R12 jelentése karboxil-, nitril-, —CONH2 vagy tetrazolilcsoport. Legelőnyösebbek azok a csoportok, ahol x jelentése 2 és/vagv R12 jelentése karboxil- vagy tetrazolilcsoport. R2 lehet adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy bármelyik fent megadott csoport, ha R1 rendcsoportot hordoz. A fenilgyürű előnyösen 1 - 3 szubsztituenssel helyettesitett és a szubsztituens lehet karboxil-, vagy észtercsoport. Különösen előnyös a karboxil-szubsztituens. Mint fent megadtuk, R3 lehet hidrogénatom, karboxilcsoport, 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy adott esetben védett tetrazolilcsoport, nitrilcsoport és — CONH2-csoport. A tetrazolilcsoport lehet előnyösen 1H - tetrazol - 5 - il - csoport. Előnyös, ha a fe iilgyűrű egyetlen szubsztituenst tartalmaz és ha a szubsztituens nitril-, —CONH2, tetrazolil- vagy karboxilcsoport és a savszubsztituensek például tetrazolil- vagy karboxilcsoport a legelőnyösebbek. A legjobb biológiai hatást akkor érjük el, hogyha a vegyületekben a tetrazolil- vagy karboxilcsoport orto- vagy meta-helyzetben kapcsolódik és így a legelőnyösebb csoportok a (3) és (4) képletü csoportok. Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol n - 0. Az általános képletekben az 1 - 4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopronU-, budi-, izobutil és tercierbutil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. Hasonlóképpen az 1 - 4 szénatomos atkoxiesopert a megfelelő csoporthoz oxigénatomon keresztül kapcsolódó ugyanilyen alkilcsoport és az alkoxikarbonilcsoport ROCO-képletü csoport, ahol R jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, melynek jelentése a fent megadott. Hogyha az (I) általános képletben a szubsztituensek az előállítás során védelmet igényelnek, akkor az ismert védőcsoportokkal védhetők. A találmány körébe tartoznak az ilyen védett karboxil- és aminosavmaradékokat, amino-, hidroxil- és tetfazolilcsoportoka! tartalmazó vegyületek is, bár a biológiai tulajdonságok szempontjából a nem védett vegyületek az előnyösek. A karboxil-védőcsoportok ismert észterképző csoportok, melyeket a savat karboxilsav-csoportok átmeneti védelmére alkalmazunk. Ilyen csoportok, melyeket általában használunk könnyen hidrolizálható :soportok, például aril-metil-, halogén-alkil-, trialkil szilil-, alkil- és alkenilcsoport. Más karboxil-védőcsr portok leírása megtalálható az E. Hasiam in Protective Groups in Organic Chemistry, 5. fejezet irodalmi helyen. Az ami no-védőcsoportok szintén ismert védőcsoportok, például trihalogén-acetilcsoportok, különösen trifluor-acetilcsoportok. Ezek a csoportok is jól ismertek az irodalomból és leírásuk megtalálható például a következő irodalmi helyen: Peptide Synthesis by M. Bodansky, Y. S. Klausner és M. A. Ondetti, 2. kiadás (1976) John Wiley and Sons. A vegyületl>en jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat szükség 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
