196953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[4-/N-alkil-amin/szulfaramid-fenil]-alkil-szulfonamid származékok előállítására
1 196 953 2 A találmány tárgya eljárás antiaritmiás hatású alkil- szulfonamido - fenilszulfonamid - származékok előállítására. A III. osztályú antiaritmiás szereket azon képességük alapján minősítik, hogy jelentős mértékben meghosszabbítják kutyákon a Purkinje-rostok akciós potenciáljának időtartamát, de nem idéznek elő jelentős változást az akciós potenciálgörbe felszálló ágának maximális sebességében. Az I. osztályú antiaritmiás •szerektől eltérően, egy tisztán III. osztályú hatóanyag nem fejt ki hatást a szívizomsejt nátriumcsatornáíra. A III. osztályhoz tartozó vegyületek elektrofiziológiai sajátságainak hatástani jelentősége abban áll, hogy in vivő csupán elhanyagolható hatások figyelhetők meg a pitvari, kamrai és a H-V (a HIS-köteg és kamra közötti) ingerületvezetésen, viszont kifejezetten (több mint 20%-kal) megnövelik mind a pitvar, mind a kamra refrakter (ingerületvezetéssel szemben ellenálló) időtartamát. Ezzel ellentétben az I. osztályú szerek jelentős mértékben meglassítják a kamra vezetési sebességét, azonban általában nem változtatják meg jelentősen a refrakter periódust. Ezekről a hatóanyagokról újabban Bexton és munkatársai [Pharmac. Ther. 17, 315(1982)], továbbá Vaughan —Williams[J. Clin. Pharmacol. 24, 129 (1984)] ésThomis és munkatársai [Ann. Rep. Med. Chem. 18, 99 (1983)] közöltek összefoglaló áttekintést. Az 1 912 848 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 5. példája köztitermékként írja le az N1 - (2 - izopropil - amino - etil) - N4 - acetil- szulfanilanúdot, amelyet 1 - szulfanilil - 2 - imino - 3 - izopropil - imidazolidin előállítására alkalmaznak; a leírás szerint ez utóbbi vegyületnek vércukorszintcsökkentö hatás? van. Silbergés munkatársai [ACAD Rep. Populäre Rornire, Fillala Clug, Studee Cerceíari Med. 10, 244 (1959)] ismertetik többek között a p - (acetil - amino)- N - (2 - dietil - amino - etil) - benzolszulfonamidot, amelynek antiaritmiás sajátságait a prokainamidéval hasonlítják össze. A 192. ÁCS National Meeting (1986. szeptember 7- 12., Annaheím, Kalifornia) „Abstracts of Papers” című gyűjteménye a 9. Abstracts-ban (szerzője R. A. Wohl és munkatársai) leírja az N - [2 - (dietil - amino)- etil] - 4 - [(metil - szulfonil) - amino] - benzamid - hidrokloridot, amelynek III. osztályú antiaritmiás hatóanyagként való alkalmazását tervezik. A találmányunk szerint előállított III. típusú antiaritmiás hatású vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-szulfonamido-, vagy 1 -4 szénatomos perfluor - alkil - szulfonamido - csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy l - 5 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1 - 5 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2, 3 vagy 4. A találmányunk magában foglalja a vegyületek gyógyászatiiag elfogadható sóinak az előállítását is. Az előzőekben említett vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek képletében R1 jelentése metil-szulfonamido-, vagy trifluor - metil - szulfonamido - csoport. Legelőnyösebb a (II) általános képletű yegyület - a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1 - 5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport és n értéke 2, 3 vagy 4, valamint ezeknek a gyógyászatiiag elfogadható sói. A találmányunk szerint előállított antiaritmiás hatású vegyületek gyógyászatiiag elfogadható sóit közvetlenül állítjuk elő a szabad bázisnak a semlegesítésével. A fiziológiailag elfogadható sókat képezhetjük szerves vagy szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsawal, kénsawal, szulfaminsavval, salétromsavval, metilszuifonsawal, ecetsavval, maleinsavval, borostyánkősawal, íumársavvai, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval, tejsavval, nafSalinszulfonsavval. A találmány szerint előállított vegyületek 2 szulfonamid-csoportot és egy szekunder és egy tercier amincsoportot tartalmaznak. így a vegyületek előállíthatok a szulfonamidok előállítására szolgáló eljárások (aminek szmfonilezése) és a szekunder és tercier aminok előállítására ismert eljárások (aminok alkilezése, karbonil vegyületek reduktív aminezése, amídok vagy Schiff-bázisok redukálása) szerint. A továbbiakban az új vegyületek ismertetésénél az R1, R2, R \ R4 és n szimbólumok jelentése az előzőekben megadott. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiiag elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) a (III) általános képletű amint — a képletben R5 jelentése azonos R3 jelentésével vagy jelentése eltávolítható védőcsoport — a *-gal jelölt nitrogénatomon szulfonilezzük a (IV) általános képletű szuifonilcsoport bevitelére alkalmas szulfonilezőszerrel és kívánt esetben az R5 védőcsoportot eltávolítjuk, vagy b) az (V) általános képletű amint — a képletben R2, R4, R5 és n jelentése a megadott - a *-gal jelölt nitrogénatomon szulfonilezzük 1 — 5 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 1 - 5 szénatomos perfluor - alkil - szulfonil - csoport bevitelére alkalmas szulfonilező reagenssel és kívánt esetben az R5 védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárás magában foglalja a szabad bázisra sav addicionálását is és így az (I)' általános képletű vegyületek savaddiciós sóit állítjuk elő, vagy pedig a savaddiciós sót semlegesítjük és így a sav elvonásával az (I) általános képletű szabad bázist állítjuk elő. Az a) és b) eljárásban felhasznált reagensek ismertek és ismert eljárások szerint állíthatók elő. Az a) szulfonilezési eljárást az aminok szulfonilezésére ismert eljárások szerint folytatjuk le. Szulfor.ilezőszerként megfelelően helyettesített benzolszulfonilhalogenideket, különösen szulfonil-kloridokat, de szulfonsavanhidrideket is alkalmazhatunk. A szuifonilezést előnyösen savmegkötőszer, így tercier amin, például trietil-amin jelenlétében folytatjuk le. Ha R5 = R3 = I - 5 szénatomos ulkilcsoport, akkor csak egy nitrogénatom szulfonilezhető és így egyetlen szulfonilezett terméket kapunk. Ha azonban R5 = R3 = H, akkor a (III) általános képletű amin három olyan nitrogénatomot tartalmaz, amely reagál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
