196949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196949 8 get 10 ml telített náírium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó piszkosfehér szilárd anyagot hexán és etil-acetáí elegyéből átkristályosftjuk, így 320 mg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 72—74 “C-on olvad. Vékonyréteg-kroniatográfia: Rp 0,38 (hexán : etil-acetát — 1 ; 1, UV + CeMO). Elemi analízis a C17H19N02 — 0,11 H20 összegképletre: számított: C 75,23, H 7,14, N 5,16%; talált: C 75,23, H 7,11, N5,20%. Olvadáspont: 72—73,5 °C. 6. példa N-Hidrvxi-N-pentil-fenil-butiramid A) N-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)fenil-butiramid 1,0 g (6,1 mmol) 3 - fenil - propil - karbonsav 20 ml diklór-metánnal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához argon alatt 1,43 g (2,0 ekvivalens) H2NOTHP-t, 987 mg (1,2 ekvivalens) 1 - hidroxi - benztriazolt és 1,51 g (1,2 ekvivalens) N,N’ - diciklohexil - kaibodiimidet adunk egymás után. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és argon alatt 4 órán át keveijük. Az elegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk, etil-acetátíal hígítjuk és ismét szüljük. Vákuumban való bepárlás után aranyszínű olaj marad vissza, amelyet LPS-1 kovasavgélen kromatografálunk, eíuálószerként hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a fehér szilárd maradékot 2 alkalommal hexánnal eídörzsöljük, így 1,13 (71%) cím szerinti vegyületet kapunk. B) N-Pentil-N-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-fenil-butiramíd 610 mg (2,3 mmol), az A) részben kapott vegyület 15 ml száraz toluollal kdszült, kevert oldatához argon alatt 61 mg (1,1 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 30 percig keveijük, majd 0,86 ml (3,0 ekvivalens) penííl-bronúdot adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át forraljuk és keverjük. A reakcióelegyet lehűljük és ctil-acetáttal hígítjuk, majd 5%-os kálium - hidrogén - szulfát - oldattal kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárújuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat LPS-1 kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 480 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Vékonyrétcg-kxomatogfáíia: R, — 0,55 (hexán : etil-acetát — 1:1, UV+PMA) C) N-Hidroxi-N-pentil-fenllb u t i r a m i d 480 mg (1,44 mmol), a B) részben kapott vegyület 15 ml metanollal készült, kevert oldatához argon alatt 444 mg (1,0 ekvivalens) piridinium-p-toluolszulfonátot adunk. Az oldatot olajfürdőn 60 *C-on tartjuk egy éjszakán át, majd etií-acetátta! hígítjuk és 10 ml telített nátrium-klorid-oldat és 10 ml víz elegyével mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. \ kapott olajat LPS-1 kovasavgélen kromatografáljuk, eíuálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányi! elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 360 mg (100%) cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia: R, — 0,29 (hexán : etil-acetát — 1:1, UV + PMA). Elemi analízis a C15H23N02.0,22 H20 összegképletre: számított: C 71,10, H 9,32, N5,53%; talált: C 71,10, H9,ll, N 5,20%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületck — a képletben R1 1—7 szénatomos aikilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos aIki!)-csoport; . R2 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, feni!-, bifenilil- vagy naítilcsoport és m 1,2 vagy 3 — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — R2 és m a fenti — egy (VI) általános képletű vegyületíeí — a képletben Hal jód-, bróm- vagy klóratom és Ru megegyezik Rl jelentésével — reagáltatunk és a kapott vegyületról a jelenlévő védőcsoportot eitá voIfijük, vagy b) egy (VII) általános képletű savkloridot — R2 és n a fenti jelentésű — egy (Vili) általános képletű hidroxil-aminnal — R1 a fenti — vagy savaddíciós sójával reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N - hidroxi - N - metil - (1,1’ - bifenilil) - 4 - acetamid előáílúására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N - (1,1’ - dimetil - etil) - N - hidroxi - (1,1’ - bifenilil)- acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N - hidroxi - N - fenil - fenil - butiramid előállítására, azzal jellemez ve, hogy megfelelően helyettesített kiinduíási anyagokat alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N - hidroxi - N - (fenil - metil) - ciklohexil - acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
