196949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 949 2 A találmány olyan új hidroxámsav-származékok előállítására vonatkozik, amelyek AMipoxigenáz inhibitorok, és mint ilyenek, például allergiaellenes szerekként használhatók. Ezek a vegyületek az (I) általános képlettel szemléltethetők; a képletben R‘ 1—7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; R2 5—7 szénatomos cíkloalkilcsoport, fenil-, bífenilil- vagy naftilcsoport és m értéke 1, 2 vagy 3. A leírásban az alkilcsoport egyenes és elágazó szénláncű csoportot jelent, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentilcsoportot és ezek különböző elágazó láncú izomerjeit. A cíkloalkilcsoport ciklopentil-, eiklohexil- vagy cikloheptil-csoport lehet. ífidrpxán isav-szárrnazékokát ismertetnek a J. Med. Chem. 1978, 21(7), 649—652, a J. Chem. Rés. 1977. (11) 290—291. és a Carcinogenesis (Ixmdon) 1981. 2(4), 355—357. közlemények. Ezeknek azonban mind helyettesítői, mind előállítási eljárása eltér a jelen bejelentés szerinti vegyületek helyettesítőitől, illetve előállítási eljárásától. A találmány szerint az (I) általános képletú vegyületeket az alább ismertetett módon állíthatjuk elő. a) A (IV) általános képletű savat (V) általános képletű 0-védett hidnoxil-aminnal (a védőcsoport benzil-, tetrahidropiranil-, metil-tio-metil- vagy metoxi-metil-csoport) —15 és 25 °C közötti hőmérsékleten, az (V) és (IV) általános képletű vegyüiet körülbelül 1:1 és körülbelül 2,5:1 között változó mólarányában, aktiváló katalizátor, például 1-hidroxi-benztriazol és kapcsoló reagens, például N.N’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), valamint szerves bázis, például trietil-amm jelenlétében reagáltatunk, így (II) általános képletű hidroxamátot kapunk. A hidroxamátot aztán (VI) általános képletű halogenidde’ — a halogénatom jód-, brómvagy klóratom, és RJ* jelentése az R‘-re megadottal azonos — 50 és körülbelül 110 °C közötti hőmérsékleten, a (VI) ás (II) általános képletű vegyületet körülbelül 1:1 és körülbelül 3:1 közötti mólarányban véve, bázis, például nátrium-hidrid és közömbös szerves oldószer, például toluol vagy benzol jelenlétében reagáitatunk, így (III) általános képletű vegyületet kapunk. A (III) általános képletű védett vegyületet, amelyben a védőcsoport például benzilcsoport, hidrogenolizáljuk, és szénre felvitt palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénezve (I) általános képletű vegyületet kapunk. b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, bogy a (IV) általános képletű savat közömbös szerves oldószer, így benzol, etiiéter vagy tetrahidrofurán jelenlétében, közömbös gázban, például argonban oxalil-kloriddal reagáltatjuk, így (Vll) általános képletű savklorid képződik, amelyet aztán (VIII) általános képletű hidroxilaminnal vagy savaddfciós sójával közömbös oldószer, például tetrahidrofurán és szerves bázis, például trietil-amm jelenlétében reagáitatunk. A találmány szerint előállított vegyületek delta5-hpoxigenáz gátlók, és megakadályozzák a laukotrién C4 képződését makrofágokban [Samuelsson, B. Science, 220. 568—575. (1983)]. A találmány szerinti vegyületek emberek és állatok esetében alkalmasak reagin vagy nem-reagin természetű allergia kezelésére. A vegyületek előnyösen asztma, de emellett bármely olyan allergia kezelésére használhatók, amely esetében ügy vélik, hogy a leukotriének az anaphylaxis farmakológiai mediátoraikéut részt vesznek a folyamatban. Például a találmány szerinti vegyületek alkalmasak szénanátha, élelmiszerallergia és csalánkiütés, valamint asztma kezelésére. Ilyenkor a vegyületek hatásos, de lényegében nem-toxikus mennyiségét adagoljuk. A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk a különböző emlősfajtáknak, például embereknek, macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak, amelyek ilyen betegségben szenvednek, a vegyületek hatásos mennyisége körülbelül 1 és 100 mg/kg, előnyösen körülbelül 1 és 50 mg/kg és különösen 2 és 25 mg/kg között változik egyetlen, vagy 2—4 osztott napi dózisba. A hatóanyagot készítmény, így általában tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazhatjuk, amely körülbelül 5 és körülbelül 500 mg közötti mennyiségű (1) általános képletű vegyületet vagy (I) általános képletű vegyületek elegyét tartalmazza dózisegységenként. Ezek hagyományos módon, fiziológiásán elfogadható vivő- vagy hordozóanyaggal, segédanyaggal, kötő-, konzerváló-, stabilizáló-, ízesítő- és más, a gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadott anyaggal formálhatók. Mint azt a leírásban korábban jeleztük, bizonyos vegyületek a csoport más tagjainak előállításánál közbenső termékekként szolgálhatnak. A következő példák a találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjait szemléltetik. Ha másként nem jelöljük, a hőmérsékleti értékek mindenütt “C-ban vannak megadva. A vékonyrétegkromatogramokat foszfomolibdánsav 5%-os etanolos oldatával való lepemietezéssel és melegítéssel hívtuk elő. A HP—20 nagy porozitásü divinil-benzol/polisztirol polimer gyantára utal. 1. példa N-Hidrvxi-N-meíil-( 1,1 bifenilil')- 4-acetamid 1,0 g (4,7 mmol) l,l’-bifeníI-metiI-karbonsav 10 ml száraz benzollal készült oldatához keverés közben, argon alatt 0,41 ml (2,0 ekvivalens) oxalilkloridot adunk, majd 10 percenként dimetil-formamidot csepegtetünk hozzá a gázfejlődés megszűnéséig, és amíg az oldat opálossá válik (2 csepp). Az elegyet 1 órán át keveijük, majd forgőbepárlóban melegítés nélkül bepároljuk. A nyersterméket 5 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és cseppenként 785 mg (2 ekvivalens) N-metil-hidroxil-amin-hidrokiorid 20 ml tetrahidrofurán/víz 1:1 elegyével készült oldatához adjuk 0 °C-on 1,93 ml (3 ekvivalens) trietil-aminnal együtt Az oldatot 0,5 órán át 0 'C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és egy éjszakán át keveijük. A reakcióelegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
