196906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített diaril-szulfoxid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196906 6 vízzel elegyedő monoalkil-étereiben vagy gyűrűs éterekben, illetve a fentiek elegyeiben hajthatjuk végre. Az 1—6 szénatomos alkanollal, illetve a fenollal végrehajtott nukleofü szubsztitúciót szintén önmagában ismert módon, előnyösen kálium-hidroxid jelenlétében hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását, illetve utólagos átalakítását különböző, az (I) általános képlet alá tartozó más vegyületté azonban bármely önmagában ismert eljárással elvégezhetjük, az eljárások nem korlátozódnak az előzőekben említettekre. A találmány oltalmi köre valamennyi eljárási lehetőségre kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóképzéséhez például az alábbi savakat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, a perhalogénsavak, például a peiklórsav stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenileostsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav stb. A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1—6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük ügy, hogy az (I) általános képletű vegyületeí a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a say fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5—6 értékig). Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általá, nos képletű vegyületeket, illetve sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosftásnak vethetjük alá. Az átkristályosftásra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Az (1) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális ada golásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vízét, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, szteariasavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olívaolaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos és gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kűp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakjában készíthetjük ki. A sz lárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergeakus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk közelebbről szemléltetni. 1. példa, 2,4 - Diklór -5- nitro - benzol - szulfinsav 35,9 g vm. nátriumszulfitot és 12 g nátriumhidrogén-karbonátot 150 ml vízben oldunk. Az oldathoz 35 *C-on 1,5 óra alatt 33,1 g (0,114 mól) 2,4 - diklór - 5 - nitro - benzolszulfomlkloridot adunk, az oldat pH értékét 40%-os nátrium-hidroxid oldattal 8 és 9 közötti értéken tartjuk. Azután a reakcióelegyet még 6 órán át 35 *C-on, majd 100 ml toluollal további fél órát keveijük, keverés közben 20 C-ra hűtjük, szüljük, szárítjuk. 17,9 g 85,4%os hatóanyagtartalmú (káliumpermanganátos meghatározási módszer) nátrium - 2,4 - diklór - 5 - nitro-benzol-szulfinátot kapunk, amelyet 90 ml vízben 40 “C-on oldunk és ugyanezen a hőmérsékleten szűrünk. A 10—15 'C-ra lehűtött szűrletet jó keverés közben 30 ml tömény vizes sósavoldat adagolással megsavanyítjuk, 5 °C-ra hűtjük, szűrjük, 40 *C alatti hőmérsékleten szárítjuk. így 14,2 g 2,4 - diklór - 5 - nitro - benzolszulfinsavat kapunk. Hatóanyag-tartalom: 99%. Olvadáspont: 139—141 'C. A termelés szulfonilkloridra számítva az elméleti 44,8% -a. 2. példa (2.4 - Diklór -5 - nitro - fend) - fenil - szulfoxid 10,37 g (0,040 mól) 1. példa szerint előállítóit 2,4 diklór - 5 - nitro - benzolszulfinsav&t, 15 mi dikíóretánt, 3,8 ml tionilkloridot és 0,04 ml trietilanúrt 2 órán át forralunk, majd vákuumban oldószennentesítünk. A kapott 10,9 g szulfinilklorid származékhoz (op.: 61—5 °C) 10 ml dikíóretánt, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
