196903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására
7 196 903 8 Komponens Tömeg% C-oldat Cellulóz-acetát-ftalát (CAP) 8,5 Dietil-ftalát 1,5 Titán-dioxid 0,2 Aceton 44,9 Denaturált alkohol 44,9 D-oldat Polivinilacetát-ftalát 5,0 Acetilezett gliceridek 0,8 Metilén-klorid 47,1 Denaturált alkohol 47,1 E-oldat Metakrilsav vagy metakrilsavészter 8,0 (Eudragit S vagy L, Rohm Pharma GmbH, Wetterstadt, Német Szövetségi Köztársaság) Aceton 46,0 Vízmentes alkohol 46,0 Lágyító q.s A találmányunk szerinti gyógyászati készít ményék ezenkívül szokásos mennyiségben a gyógyszeriparban használatos adalék- vagy segédanyagokat is tartalmazhatnak. E célra pl. sűrítőanyagokat, mint pl. kovasavat (pl. aeroszil-termékeket), bentonitot, kolloid agyagot, karboxi-metil-cellulózt, módosított montmorillonitot (pl. montmorillonit pl. bentone alkil-ammónium-sóit), szerves sűrítőanyagokat és szerkezetképzőket pl. 12—20 szénatomos magasabb szénatomszámü telített zsírsavakat és alkoholokat (pl. sztearinsavat palmitinsavat, sztearilalkoholt, cetil-alkoholt), viaszokat, spermacetit, telített vagy telítetlen magasabb szénatomszámú zsírsavak (pl. sztearinsav, palmitinsav vagy olajsav) monogliceridjeit, gélképzőszereket (pl. alumíniumsztearátot), diszpergálószereket (pL anionos, nemionos vagy kationos felületaktív szereket), emulgeálószereket (pl. lecitint stb.) tartalmazhatnak. A készítmények továbbá gyógyászatiig alkalmas segédanyagokat (pl. kötőanyagokat, tablettázási kenőanyagokat, stabilizálószereket, antioxidánsokat, ízjavító adalékokat, konzerválószereket, színezékeket és puffereket) is tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti, orálisan adagolható készítmények javított felszívódási jellemzőit az alábbi in vivo tesztek segítségével igazoljuk: Az első in vivo tesztet a következőképpen végezzük el: Kísérleti egyedként embereket és patkányokat alkalmazunk. A kísérleti alanyok orálisan és enterálisan ß-laktäm-antibiotikumot kapnak. Az orális adagoláshoz az antibiotikumot desztillált vízben vagy hordozóban (pl. Witepsol H15) önmagában vagy CAPMUL MCM 90-nel és felszívódást elősegítő anyaggal [pl. nátrium-kenodezoxikolát (NaCDC), kenodezoxikólsav, nátrium-dezoxikolát (NADC) vagy dezoxikólsav] együtt alkalmazzuk. Enterális alkalmazás esetén az antibiotikumot hasonlóképpen enterális adagolásra alkalmas formába hozzuk és duodenálisan adagoljuk. Az antibiotikum plazmaszintjét emberen a karvénából, míg patkányon a farokvénából vett vérben, centrifugálás után határozzuk meg. A patkányból vett antibiotikumtartalmü vérmintákat bioassay segítségével Nunc-lemezen elemezzük; 1. sz. antibiotikum-agaron egy éjjelen át tenyésztett E. coli 1346 törzset nátrium-klorid-oldattal mosunk és ily módon Bausch és Lomb-spektroton 20 nm (650 nm) készüléken mérve 90% átlátszóságú szuszpenziót készítünk. Az ily módon előállított szuszpenzió 16 ml-ét 600 ml olvasztott 1. sz. antibiotikum-agarhoz adjuk, majd minden Nunc-lemezre (243X243X18 mm) 200 ml beoltott agart viszünk fel. Az agarlemezeket oly módon méijük ki, hogy minden mélyedésbe 20—20 ml minta kerüljön. A Ceftriaxon-minta esetében a minta fehérjementesítéséhez a teszt előtt acetonitrilt alkalmazunk. Az emberből vett antibiotikumtartalmü vérmintákat Patel 1. H. és tsai: „Multiple Intravenous Dote Pharmacocinetics of Ceftraixone in Man” Chemotherapy 27 (Suppl 1), 47—56 (1981) 49. oldal által leírt módon elemezzük. A kapott eredményeket (antibiotikum vérszintje, mikrogramm/ml) és az emberen és patkányon meghatározott antibiotikum-dózissal vízben vagy felszívódást elősegítő anyag jelenlétében kapott százalékos biohasznosfthatósági értékeket az 1. ' áblázatban foglaljuk össze. A táblázatból látható, hogy amennyiben a Ceftriaxon, Cefamandol, Carumonam, Amdinocillin, Moxalaktam és Thienamycin antibiotikumokat nátrium-kenodezoxikoláttal együtt adjuk be, szignifikáns módon magasabb antibiotikumszintet érünk el, mintha az antibiotikumot vízzel együtt vinnénk l>e a szervezetbe. A Ceftriaxon antibiotikum szintjét — mint azt igazoljuk — a nátrium-dezoxikolát is növeli. A táblázatból továbbá kitűnik, hogy a Ceftriaxon felszívódását a CAPMUL MCM 90 szinergista módon erősíti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
