196833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sztatint vagy származékait tartalmazó peptid származékok előállítására
1 2 hatás meglepően jelentős meghosszabbodását eredményezi. Különösen előnyösek az alábbi vegyületek és ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóik: (N-/t-butil-oxi-karbonil)-fenilalanin)-hisztÍdin-ciklosztatin-lizin-fenilalanin, (N-/t-butil-oxi-karbonil/-fenilalanin)-hisztidin-sztatin-lizin-fenilalanin, (N-/t-butil-oxi-karbonil/-fenilalanin)-hisztidin-sztatin-alanin-sztatin-glutaminsav, ■ (N-/t-butil-oxi-karbonil/-fenilalanin)-hisztidin-cik-losztatin-(amino/2-szek-butil-etilén)-fenilalanin, (N-/t-butil-oxi-karbonil/-fenilalanin)-hisztidin-sztatin-(amino(2-szek-butil-etilén/)-fenilalanin, (N-/t-butil-oxi-karbonil/-fenilalanin)-hisztidin-ciklosztatin-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin, és (N-/t-butil-oxi-karbonil/-fenilalanin)-hisztidin-ciklosztatin-lizin-sztatin. A találmányban szereplő vegyületek az ismert eljárások szerint előállíthatók. Az előnyös szintézis alaplépése egy aminosav nem-védett a-amino-csoportjának acilezése olyan aminosawal, melynek karboxilcsoportja az acilezés szempontjából aktivált és saját Ornitrogénatomja megfelelő csoporttal védett, peptidkötést alakítva ki ezáltal a két aminosav között, amit az említett védőcsoportok eltávolítása követ. Áz összekapcsolás/védőcsoport eltávolítás szintetikus alaplépést megismételve, polipeptidet építünk fel a molekula C-terminális végétől kiindulva'és az N-terminális véget kialakítva. A találmányban szereplő vegyületek szintézisében felhasznált aminosavak (mint szabad sav, sók, észterek, stb.) kereskedelmi forgalomból beszerezhetők akár védett, akár szabad Oramino-csoporttal rendelkező formában. A sztatin-N-(t-butil-oxi-karbonil)-sztatin formájában a kereskedelemben beszerezhető, illetve szabad sav vagy észterezett állapotban elő is állítható az irodalomban közölt eljárások alapján (lásd például: 4 397 786 számú US. szabadalmi leírás és Rich, D. H. és munkatársai, J. Org. Chem., (1978), 43 , 3624). Az így előállítható sztatin gamma-aminocsoportja egyaránt lehet védett vagy szabad. Ha kívánt, az első kapcsolási lépésnél egy megfelelő, nem védett aminocsoportú aminosavanalógot (szabad savként, sóként vagy észterként, stb.) is használhatunk, például 4-amino-vajsavat, 4-amino-valeriánsavat vagy 4-amino-4-szek-butil-vajsavat. A sztatin megfelelő származékát a szokásos szintetikus eljárásokkal állíthatjuk elő. Így például, az itt aminosztatinként említett H2N-CH(izobutil)-CH-CH(NH2)-CH2-COOH származékot .mindkét aminocsoportján védett állapotban az alábbiak szerint állíthatjuk elő, a védett aminocsoportú sztatin-észtert szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, a nyert szulfonát észtert nátrium-aziddal reagáltatva, védett aminocsoportú 4-izobutil-2-buténsav-észtert és védett aminocsoportú 4-izobutil-3-azido-vajsavésztert kapunk. A telítetlen savszármazékot egy primer aminnal reagáltatva és/vagy az azido vegyületet hidrogénezve, majd a kapott köztitermékeket egy aldehid jelenlétében alkálifém-hidriddel redukálva, mindkét esetben a vajsav 4-izobutil-3-szek-amino-származéka keletkezik, amit hidrogénezünk, majd bázikus körülmények között savhalogeniddel reagáltatunk. A II rész képletű, N-védett ciklosztatin vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a Rich D. H. és munkatársai (J. Med. Chem., (1980), 23 (1), 27—33) szerint elkészített védett aminocsoportú 4-amino-4-fenil-metil-3-hidroxi-vajsavat hidrogénezzük. A találmányban szereplő vegyületeknek a renin angiotenzinogént hasító működésére kifejtett gátló hatását tanuíányozhatjuk: 1) mennyire képesek in vitro gátolni az angiotenzinogén hasítást és 2) menynyire képesek in vívó antagonizálni az exogén, renin által kiváltott vérnyomásemelkedést. A találmányban szereplő vérnyomáscsökkentő szereket előnyösen orálisan adagoljuk, mert ez a beteg számára kellemesebb és kényelmesebb, de bejuttathatjuk párénterálisan is. Orális adagolásnál a napi dózis általában 0,1 mg és 10 mg között van testsúly kilogrammonként, ezt szükségszerűen változtathatjuk a beteg állapotától és a beadott anyagtól függően. Általában alacsony napi dózissal kezdjük a kezelést, és ha szükséges az orvos növelheti az adagot. Megjegyzendő, hogy ezek a vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható kísérőanyagokkal is bevihetők az említett kódok bármelyikével, valamint a beadás történhet egyszeri vagy osztott dózisban. A találmányban tárgyalt vegyületek orális bevite. lét különböző módon megformált készítmények alakjában végezhetjük, vagyis a különböző gyógyászati szempontból alkalmazható közömbös hordozóanyagokkal készíthetünk tablettát, kapszulát, pasztillát, cukorkát, port, permetet, vizes szuszpenziót, elixirt, szirupot, stb. A kísérőanyag lehet szilárd hígító vagy töltőanyag, steril vizes közeg, különféle nem-toxikus szerves oldószer, stb. Ezenkívül a gyógyszerkészítményeket édesíthetjük vagy ízesíthetjük az ilyen célra általánosan használt anyagokkal. Az orális készítmények általában 0,5- 90 súlyszázalék hatóanyagot tartalmaznak, a dózisegységnek megfelelő mennyiségben. A szájon át történő adagolásra szánt tabletták vívőanyagokat - például nátrium-citrát, kálcium-karbonát és kálcium-foszfát -, szétesést elősegítő anyagokat — például keményítő (előnyösen burgonya vagy tapióka keményítő), alginsav és bizonyos szilikátok — és kötőanyagokat - például polivinil-. pirrolidon, szukróz, zselatin és akácia mézga - tartalmazhatnak. Ezenkívül gyakran adnak Okosító anyagokat — például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum - is a tablettákhoz. Hasonló típusú szilárd készítményt alkalmazhatunk a kemény és lágy-töltetű zselatin kapszulák tölteteként is, ilyen esetben előnyös anyag lehet még a laktóz vagy tejcukor és a nagy molekulasúlyú pohetilénglikolok. Ha vizes szuszpenziót és/vagy elixirt akarunk alkalmazni szájon keresztül történő adagoláshoz, különféle édesítő és Ízesítő anyagokat, színező anyagokat vagy festékeket és - ha szükséges - emulgeáló és/vagy szuszpendáló szereket, valamint hígító közegként vizet, etanolt, propilénglikolt, glicerint vagy ezek különféle elegyét adhatjuk a készítményhez. Az alábbi példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A BÖK rövidítés jelentése: „t-butil-oxi-karbonil*. Ahol külön nem adjuk meg, az aminosavak természetes, L-formája szerepel. 1. példa Az (N-/t-butil-oxi-karbonil/-Phe>His-Sta-Lys-196 833 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
